Eine wesentliche Aufgabe der Strahlenforschung ist es, den Zusammenhang zwischen einer Strahlenexposition und den daraus resultierenden möglichen Strahlenschäden für Menschen quantitativ zu ermitteln. Als Schadensgröße ist von der International Commission on Radiological Protection (ICRP) das sogenannte „Detriment“ (ICRP 2007) definiert worden, eine Größe, in die vor allem das Risiko eingeht, infolge einer Strahlenexposition an Krebs zu erkranken bzw. daran zu sterben. Quantitative Risikoschätzungen erfolgen in der Regel auf der Grundlage epidemiologischer Studien im Bereich relativ hoher Dosen¹ und großer Dosisleistungen². Um zu Aussagen für die im Strahlenschutz wichtigen niedrigen³ Dosis- und kleinen⁴ Dosisleistungsbereiche zu gelangen, ist man auf Extrapolationen zu niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen angewiesen, für die nach wie vor keine ausreichenden Daten vorhanden sind, um zuverlässige Risikoangaben machen zu können.

Dosis-Wirkungsbeziehungen aus epidemiologischen Studien beziehen sich jeweils auf eine gegebene Expositionssituation mit bestimmten Dosisleistungen. Dabei wird jeweils die Wirkung betrachtet, die von einer gegebenen Dosis ausgelöst wird. Oft ist die angegebene Dosis nur die in dieser Expositionssituation zeitlich begrenzt aufgetretene zusätzliche Dosis ohne Dosisbeiträge aus anderen Quellen, wie z. B. aus der natürlichen Umgebungsstrahlung. Andere Studien dagegen vergleichen verschiedene Expositionssituationen mit unterschiedlich starker Umgebungsstrahlung, z. B. die Radonstudien. In diesem Fall ist in der Regel die Dosisleistung sehr niedrig, während die Dosis, die über einen langen Zeitraum akkumuliert wird, auch Werte weit über 100 mSv umfasst.

Im Strahlenschutz wird seit vielen Jahren eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung ohne Dosisschwelle angenommen (LNT-Hypothese⁵). Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass bei niedrigen Dosen das Risiko unabhängig von der zeitlichen Abfolge der Strahlenexposition, d. h. unabhängig von der Dosisleistung ist. Zusätzlich wird angenommen, dass bei niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen das tatsächliche Risiko um einen gewissen Faktor überschätzt wird, wenn man die Risikowerte von hohen Dosen und großen Dosisleistungen zu niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen linear extrapoliert. Um dieser vermuteten Überschätzung Rechnung zu tragen, hat die ICRP einen sogenannten „Dosis- und Dosisleistungs-Effektivitätsfaktor“ (DDREF) eingeführt. Risikowerte, die im Wesentlichen aus epidemiologischen Studien an den Atombombenüberlebenden in Hiroshima und Nagasaki ermittelt wurden, werden für die Strahlenschutzanwendungen im Bereich niedriger Dosen und kleiner Dosisleistungen durch diesen DDREF dividiert. In ihrer Empfehlung ICRP 103 (ICRP 2007) bestätigt die ICRP ihre früher entwickelte Argumentation und empfiehlt weiterhin einen DDREF-Wert von 2 für solide Tumoren bei Expositionen mit Photonen (locker ionisierende Strahlung).

Die wissenschaftliche Basis zur Rechtfertigung eines DDREF wird in jüngster Zeit auch in den Fachgremien zunehmend kontrovers diskutiert. So hat die Strahlenschutzkommission bereits 2006 (SSK 2006) empfohlen, den DDREF = 1 zu setzen. UNSCEAR (2010) und die WHO (2013) haben in neueren Publikationen den DDREF nicht angewendet. Vor diesem Hintergrund hat das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit (BMU) die SSK beauftragt, den aktuellen Stand der Wissenschaft zu sichten und eine Empfehlung zum DDREF abzugeben.

Auf der Grundlage strahlenepidemiologischer Studien ist im Dosisbereich von einigen 100 mSv bei soliden Tumoren ein dosisproportionaler Zusammenhang vergleichsweise gut gesichert. Dies trifft sowohl für akute Strahlenexpositionen mit großer Dosisleistung (hauptsächlich die Studien über die Atombombenüberlebenden [Preston et al. 2003, 2004, 2007]) als auch für chronische Strahlenexpositionen bis zu einem Bereich von etwa 1 Sv mit kleiner Dosisleistung zu. Umstritten ist jedoch der Verlauf dieser Dosis-Wirkungsbeziehung im Bereich niedriger Dosen (unterhalb einiger 10 mSv). In diesem Bereich ist wegen der großen statistischen Unsicherheiten bei epidemiologischen Studien eine zuverlässige Aussage nicht möglich. Deshalb muss auf strahlenbiologische In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zurückgegriffen werden. Aus biologischen Überlegungen heraus scheint es aber durchaus möglich zu sein, dass zwischen Dosis und Strahlenrisiko im Bereich niedriger Dosen ein nicht-linearer Zusammenhang besteht. Auch die Existenz einer Schwellendosis, unterhalb derer kein Strahlenrisiko besteht, kann weder aufgrund epidemiologischer noch aufgrund biologischer Ergebnisse definitiv ausgeschlossen werden.

In vielen zellbiologischen Studien mit hohen Dosen folgt der Dosis-Wirkungszusammenhang nach einer akuten Exposition (großer Dosisleistung) einer Beziehung, die durch eine linear-quadratische Funktion beschrieben werden kann. Grundsätzlich könnten Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeiten miteinander verknüpft sein.

In klassischen Modellen, beispielsweise bei der Wirkung von hohen Dosen im Bereich der Strahlentherapie, wird dies dahingehend interpretiert, dass sich bei einer Fraktionierung der Exposition die Gesamt-Dosis-Wirkungsbeziehung aus der Aneinanderreihung der Dosis-Wirkungsbeziehungen der Einzelfraktionen ergibt. Dies wird damit begründet, dass Regenerations- und Reparaturprozesse in den Bestrahlungspausen die Zellen wieder in eine Art „Anfangszustand“ versetzen, aus dem heraus sie wieder einer „neuen“ (nicht-linearen) Dosis-Wirkungsbeziehung folgen. Damit wird die Wirkung einer bestimmten Dosis bei fraktionierter Exposition kleiner sein als bei der gleichen Dosis bei einmaliger Exposition. Wird eine derartige Fraktionierung weiter unterteilt in immer mehr Fraktionen (bei gleichbleibender Länge der Pausen zwischen den Expositionen) mit immer kleineren Einzeldosen, so geht dies im Grenzübergang in eine chronische Exposition mit kleiner Dosisleistung über. Dies lieferte die Begründung dafür, dass chronische Expositionen mit kleiner Dosisleistung bei gleicher Dosis zu geringeren Wirkungen führen als akute Expositionen mit großer Dosisleistung. Eine solche Abhängigkeit der Wirkung von der Dosisleistung wird als Dosisleistungs-Effekt bezeichnet und ist für Zellüberleben vielfach nachgewiesen worden.

In dem erwähnten klassischen Modell hängt die Größe des Dosisleistungs-Effekts vom Grad der Nicht-Linearität der Dosis-Wirkungsbeziehung ab. Eine rein lineare Dosis-Wirkungsbeziehung würde nach diesen Vorstellungen zur Folge haben, dass die zeitliche Verteilung einer Exposition keinen Einfluss auf die Wirkung hat und deshalb gar keine Dosisleistungs-Abhängigkeit besteht.

Die oben geschilderte Argumentation ist jedoch nicht zwingend und der ihr zugrunde liegende zelluläre Mechanismus nicht für alle Effekte gültig bzw. nur auf ein gewisses Repertoire an Effekten beschränkt. Es sind durchaus Mechanismen denkbar, deren Wirkung einer nicht-linearen (auch linear-quadratischen) Dosisbeziehung folgen, jedoch durch Schäden zustande kommen, bei denen die betroffenen Zellen nicht nach einer gewissen Erholungsphase in einen Anfangszustand zurückgesetzt werden. In einem solchen Fall besteht trotz nicht-linearer Dosis-Wirkungsbeziehung keine Dosisleistungs-Abhängigkeit. Auf der anderen Seite ist denkbar, dass durch Reparaturmechanismen und andere Prozesse ein molekularer oder zellulärer Schaden zumindest teilweise behoben werden kann, auch wenn die zugrunde liegende Dosis-Wirkungsbeziehung linear verläuft. In diesem Fall kann trotz eines linearen Zusammenhangs durchaus eine Dosisleistungs-Abhängigkeit auftreten.

Falls bei hohen Dosen höhere Risiken pro Dosis bestünden als bei niedrigen Dosen, so würde eine lineare Extrapolation vom hohen in den niedrigen Dosisbereich zu einer Überschätzung des tatsächlichen Risikos führen („Dosis-Effekt“). Analoges gilt für die Extrapolation vom Bereich großer Dosisleistungen zu kleinen Dosisleistungen („Dosisleistungs-Effekt“). Für Zwecke des Strahlenschutzes wird diese mögliche Risikoüberschätzung durch einen gemeinsamen Faktor, den DDREF, berücksichtigt, durch den die Risikokoeffizienten, die bei hohen Dosen und großen Dosisleistungen ermittelt wurden, dividiert werden. Vom Ansatz her liefert das Verfahren zur Ermittlung des DDREF keinen einzelnen „Faktor“ im Sinne eines inhärent konstanten Parameters bei der Abschätzung von Risikokoeffizienten. Vielmehr ist der Wert des DDREF u. a. abhängig von der jeweiligen Dosis und Dosisleistung, von welcher aus in den Bereich niedriger Dosen bzw. kleiner Dosisleistungen extrapoliert wird. Darüber hinaus könnten noch weitere Einflüsse bestehen, wie beispielsweise Abhängigkeiten von der Energie der Strahlung (Trabalka und Kocher 2007). Die Art und Größe all dieser Abhängigkeiten sind im Einzelnen jedoch nur unzureichend bekannt. Daher kommt dem DDREF – welcher Wert ihm auch zugeordnet sein mag – im Strahlenschutz eher eine allgemeine, nicht auf das Detail gerichtete Bedeutung zu. Unter Berücksichtigung all jener Abhängigkeiten werden die Effekte nur in einem konstanten „Faktor“, dem DDREF, zusammengefasst.

Für die Belange des praktischen Strahlenschutzes kam die ICRP im Jahr 2007 zu dem Schluss, „that the adoption of the LNT model combined with a judged value of DDREF provides a prudent basis for practical purposes of radiological protection“ (ICRP 2007). Die ICRP hat im Jahr 2013 eine Task Group eingerichtet, um die Frage des DDREF neu zu diskutieren.

Auf molekularer und zellulärer Ebene (In-vitro-Studien) lässt sich bei verschiedenen Zellsystemen und in Abhängigkeit von den untersuchten Endpunkten eine Vielzahl von linearen und nicht-linearen Effekten beobachten. Über einen großen Dosisbereich betrachtet geht man heute davon aus, dass im Bereich niedriger Dosen (< 100 mGy) andere biologische Mechanismen wirken können als im hohen Dosisbereich. Es ist allerdings nicht bekannt, welche Rolle diese Mechanismen bei niedrigen Dosen letztendlich für die Entstehung von gesundheitlichen Effekten spielen.

Hinsichtlich der Bedeutung zur Beurteilung eines DDREF ergibt sich hieraus kein klares Bild. Während die Anzahl von Doppelstrangbrüchen und anderen strahleninduzierten DNA-Schäden eher linear mit der Dosis zusammenhängen, weisen Chromosomenaberrationen und Reparaturvorgänge zumindest teilweise auch nicht-lineare Dosis-Wirkungskomponenten auf. Abhängigkeiten von der Dosisleistung können bei einer Reihe von Effekten beobachtet werden. Dosis- und Dosisleistungs-Effekte scheinen entgegen früher gemachten Annahmen weitgehend „entkoppelt“ zu sein.

Da die Möglichkeiten der Epidemiologie bei niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen begrenzt sind, wurde häufig die Ansicht vertreten, dass eine Antwort auf die offenen Fragen durch die Aufklärung grundlegender Mechanismen mit Hilfe von In-vitro-Studien erwartet werden kann. Nach derzeitigem Forschungsstand ist die Lage bei In-vitro-Studien jedoch ambivalent, sodass sie kaum zur Begründung des DDREF herangezogen werden können. Während über lange Zeit davon ausgegangen wurde, dass Dosis-Wirkungskurven für Chromosomenaberrationen, Mutationsinduktion und den Verlust der Koloniebildungsfähigkeit nach Einwirken von locker-ionisierender Strahlung durch eine linear-quadratische Funktion gut beschrieben werden können, ist diese Vorstellung, die letztlich auf mikrodosimetrischen Überlegungen beruhte und eine theoretische Begründung für Nicht-Linearitäten und damit auch für Dosisleistungs-Effekte lieferte, durch neu entdeckte Effekte in Frage gestellt worden.

Selbst wenn generell von nicht-linearen Effekten auf der In-vitro-Ebene ausgegangen werden könnte, ist weitgehend unklar, ob und wie sie in komplexen biologischen Prozessen zusammenwirken und ob und in welcher Weise für die Krebsentstehung Nicht-Linearitäten in vivo „weitergegeben“ werden.

Eine kritische Analyse von vorliegenden In-vivo-Versuchen an Nager-Modell-Organismen liefert auch keine eindeutige Begründung für die Einführung eines Low-Dose Effectiveness Factor (LDEF) oder Dose-Rate Effectiveness Factor (DREF).

Die Studien, auf die zur Stützung des DDREF Bezug genommen wird, untersuchen häufig Endpunkte, wie Tumore der Harderschen Drüse, die es beim Menschen nicht gibt, oder solche Tumoren, die bei Nagern einen anderen Stoffwechsel aufweisen als beim Menschen (Ovarialtumoren). Die ersten Versuche zielten darauf ab, durch sehr große Tierzahlen eine statistisch ausreichende Aussagekraft zu erreichen. Gleichzeitig litten sie jedoch an methodischen Mängeln, wie z. B. unzureichende Berücksichtigung von anderen Todesursachen als die durch die untersuchten strahleninduzierten Tumoren oder nicht-standardisierte Tierhaltungsbedingungen bzw. unterschiedliche Bestrahlungsszenarien. Diese frühen Studien genügen nicht den gegenwärtigen Standards für vergleichende Untersuchungen und ihre Aussagekraft ist deshalb sehr begrenzt.

Im Gegensatz dazu zeigt die Mehrzahl der auf solide Tumoren gerichteten neueren Tierstudien, die unter sorgfältigeren experimentellen Bedingungen durchgeführt wurden, eine Nicht-Linearität der Dosisabhängigkeit der Tumorinzidenz nur oberhalb von 1 Gy bis 2 Gy.

Zur Frage eines DDREF spielen epidemiologische Studien eine wichtige Rolle. Werden Dosis-Effekte und Dosis­leistungs-Effekte getrennt untersucht, so wird häufig der Low-Dose Effectiveness Factor (LDEF) vom Dose-Rate Effectiveness Factor (DREF) unterschieden. Der Einfluss einer möglicherweise vorhandenen nicht-linearen Dosisabhängigkeit auf den LDEF kann z. B. an den Atombombenüberlebenden untersucht werden. Einflüsse eines möglichen Dosisleistungs-Effekts auf den DREF können dagegen durch einen Vergleich von Personengruppen, die mit kleiner Dosisleistung exponiert wurden (Beschäftigte in der Nuklearindustrie, Bewohner in Gegenden mit erhöhter Hintergrundstrahlung, Bewohner des Tetscha-Gebiets, Aufräumarbeiter in Tschernobyl), mit Personengruppen, die mit großer Dosis­leistung exponiert wurden (Atombombenüberlebende), untersucht werden.

In regelmäßigen Abständen wird von der Radiation Effects Research Foundation (RERF) in Japan ein Bericht mit den aktuellsten Ergebnissen der sogenannten Life Span Study (LSS), der epidemiologischen Auswertung der Daten der Atombombenüberlebenden von Hiroshima und Nagasaki veröffentlicht. Die LSS-Untersuchungen stellen die mit Abstand wichtigste Quelle für Risikoschätzungen in der Strahlenepidemiologie dar. Auch für die Diskussion um den DDREF sind diese Studien von zentraler Bedeutung. Da es sich bei der LSS um Expositionen mit großer Dosisleistung handelt, können hier nur Dosis-Effekte (LDEF), jedoch keine Dosisleistungs-Effekte (DREF) untersucht werden. In dem aktuellsten Bericht (Ozasa et al. 2012) ergab bei Berücksichtigung des gesamten verfügbaren Dosisbereichs (Dickdarmdosis < 3 Gy) eine lineare Dosis-Wirkungskurve die beste Anpassung bei den Mortalitätsdaten für solide Tumoren. Dagegen beobachteten die Autoren für den begrenzten Dosisbereich von 0 bis 2 Gy eine signifikante Krümmung der Dosis-Wirkungsbeziehung, die sich mit einer linear-quadratischen Kurve anpassen ließ. Hinweise für eine Dosisschwelle ergaben sich nicht. Wenn die Autoren ihre Analyse auf den Dosisbereich von 0 bis 0,5 Gy bzw. 0 bis 1 Gy beschränkten, ergaben sich kleinere Werte als das ERR⁶ pro Dosis für den gesamten Dosisbereich. Wenn sich die Analyse auf noch kleinere Dosisbereiche beschränkte (0 bis 0,1 Gy oder kleiner), waren die sich ergebenden ERR-Werte pro Dosis dagegen größer. Dies würde auf eine steilere Dosis-Wirkungsbeziehung bei Dosen unter 0,1 Gy hindeuten, was aber durch die sehr breiten zugehörigen Konfidenz-Intervalle erheblich relativiert wird. Insgesamt lassen diese Analysen in Bezug auf solide Tumoren nicht auf eine bestimmte Form der Dosis-Wirkungskurve bei den Atombombenüberlebenden schließen.

Die meisten Studien an den Beschäftigten in der Nuklearindustrie liefern für die Mortalität durch solide Tumoren einen positiven ERR-Wert pro Dosis, der jedoch statistisch nicht signifikant ist. Eine Studie aus dem Jahre 2005, bei der Daten aus 15 Ländern zusammengefasst wurden, ergab dagegen einen statistisch signifikanten positiven Schätzer für den ERR-Wert pro Dosis, der sich auf einen positiven nicht-signifikanten Wert von 0,58 (95 %-KI⁷: –0,22 – 1,55) Sv^–1 reduzierte, wenn die Daten aus Kanada ausgeschlossen wurden (Cardis et al. 2007). Eine kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse aus Japan, in der zum Teil neuere Ergebnisse verwendet wurden, kam ebenfalls zu einem positiven, wenn auch nicht signifikanten Schätzer für den ERR-Wert pro Dosis von 0,14 (95 %-KI: –0,12 – 0,41) Sv^–1 (Akiba et al. 2012).

Analysen der Inzidenz solider Tumoren in Gegenden erhöhter natürlicher terrestrischer Strahlung in Kerala in Indien zeigen einen nicht-signifikant negativen ERR-Wert pro Dosis von –0,13 (95 %-KI: –0,58 – 0,46) Gy^–1 (Nair et al. 2009), obwohl die mittlere kumulierte Dosis der Studienteilnehmer mit 170 mGy deutlich größer ist als die Dosiswerte, die für die Studien der Nukleararbeiter typisch sind. Ergebnisse einer Studie an der Bevölkerung in Guangdong, einer Gegend mit erhöhter terrestrischer Strahlung in China, ergaben dagegen einen leicht positiven nicht-signifikanten Punktschätzer von 0,19 Gy^–1 allerdings mit großem Konfidenz-Intervall (95 %-KI: –1,87 – 3,04 Gy^–1) (Tao et al. 2012).

Die aktuellste Studie zur Mortalität der Bevölkerung des Tetscha-Gebiets im Süd-Ural ergab einen signifikant positiven ERR-Wert pro Dosis von 0,92 (95 %-KI: 0,2 – 1,7) Gy^–1 (Krestinina et al. 2005, Schonfeld et al. 2013). Einen ähnlichen signifikant positiven ERR-Wert pro Dosis von 1,52 (95 %-KI: 0,20 – 2,85) Gy^–1 ergab die aktuellste Analyse der Mortalität der Aufräumarbeiter von Tschernobyl (Ivanov et al. 2006). Bei beiden Kohorten wurde dieses Ergebnis durch die Analyse der Tumor-Inzidenzdaten bestätigt (Tetscha-Gebiet: 1,0 (95 %-KI: 0,3 – 1,9) Gy^–1 (Krestinina et al. 2007); Aufräumarbeiter von Tschernobyl: 0,96 (95 %-KI: 0,28 – 1,72) Gy^–1 (Ivanov et al. 2009)).

Im Jahre 2009 veröffentlichten Jacob und Mitautoren auf der Basis einer systematischen Literaturrecherche eine Studie, bei der sie alle damals verfügbaren und geeigneten Einzelstudien zur Mortalität oder Inzidenz nach Exposition mit kleinen Dosisleistungen und niedrigen bzw. moderaten kumulierten Dosen berücksichtigten (Jacob et al. 2009). Sie verwendeten die in den Einzelstudien unter der Annahme einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung abgeleiteten Einzelschätzer des zusätzlichen relativen Risikos pro Dosis und verglichen diese mit dem entsprechenden zusätzlichen relativen Risiko pro Dosis, das sie aus den Daten der Studie an den Atombombenüberlebenden ableiteten. Die Autoren stellten also Ergebnisse aus Kohorten mit kleinen Dosisleistungen denen einer Kohorte mit hoher Dosisleistung gegenüber und gewannen so Informationen zum DREF. Das Ergebnis dieser Meta-Studie deutet darauf hin, dass Expositionen mit kleiner Dosisleistung nicht zu einem geringeren Krebsrisiko führen als Expositionen mit großen Dosisleistungen. Demzufolge folgerten die Autoren, dass es auf der Grundlage ihrer Untersuchungen keinen Hinweis auf einen DREF > 1 gibt.

Die Analyse von Jacob et al. (2009) zeigte auch, dass die Ergebnisse von einzelnen Studien mit Vorsicht verglichen und diskutiert werden müssen, weil bei den dort durchgeführten statistischen Analysen der Daten häufig unterschiedliche Annahmen getroffen wurden. Vor diesem Hintergrund schlossen Jacob und Mitautoren in ihrer Meta-Analyse systematisch jede der identifizierten Studien einmal in ihrer gemeinsamen Analyse aus und untersuchten, inwieweit sich bei der Meta-Studie der ERR-Wert pro Dosis dadurch änderte. Sie konnten zeigen, dass dies maximal zu Änderungen im Bereich von 30 % führte (Jacob et al. 2009).

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die bisher veröffentlichten Ergebnisse epidemiologischer Studien zur Wirkung von Expositionen mit kleiner Dosisleistung in ihrer Gesamtheit keine Hinweise auf eine Abhängigkeit des Tumorrisikos von der Dosisleistung liefern, d. h. einem DREF-Wert von 1 entsprechen. Die meisten dieser Studien erlauben es nicht, aus einer Analyse der Dosis-Wirkungsbeziehung Rückschlüsse auf einen LDEF-Wert zu ziehen. Auch die Studie an den Atombombenüberlebenden, die eine Exposition mit großer Dosisleistung untersucht, erlaubt es wegen der insbesondere bei niedrigen Dosen unterhalb von 100 mGy vorhandenen Unsicherheiten nicht, einen Wert für den LDEF abzuleiten. Somit lässt sich ein spezifischer LDEF-Wert im Bereich von etwa 1 bis 2 – wie er derzeit diskutiert wird – nicht zwingend angeben.

Wissenschaftliche Grundlagen

Der DDREF wurde eingeführt zur Ermittlung von Strahlenrisiken im niedrigen Dosis- und kleinen Dosisleistungsbereich auf der Basis von Untersuchungen bei hohen Dosen bzw. großen Dosisleistungen. Eine Beurteilung, inwieweit die Anwendung eines DDREF gerechtfertigt ist und welcher Wert ihm zugeordnet werden sollte, basiert auf wissenschaftlichen Erkenntnissen über das Strahlenrisiko in unterschiedlichen Dosisbereichen und bei unterschiedlichen Dosisleistungen. Diese Erkenntnisse ergeben sich aus einer Reihe verschiedener Forschungsbereiche und erfordern letztlich eine Abwägung, welche Forschungsergebnisse und welche Kriterien mit welcher Priorität zur Beurteilung herangezogen werden sollen. Im Folgenden werden diese aufgeführt:

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Strahlenbiologische Untersuchungen an molekularen und zellulären Systemen

In den letzten 50 Jahren bildeten die Ergebnisse von strahlenbiologischen Untersuchungen die wesentliche Basis für die Festlegung eines DDREF, die meist, aber nicht ausschließlich, auf Studien im Bereich von einigen Gy beruhen. Dabei wurden zur Bestimmung von Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeiten u. a. Untersuchungen an einzelnen Zellen oder Zellkulturen durchgeführt. Diese Daten werden auch heute noch als die wichtigste Quelle für die Rechtfertigung eines DDREF größer als 1 herangezogen, auch wenn diese Studien sich auf hohe Dosen beziehen. Weiterhin ist es offen, ob bzw. wie die Ergebnisse auf die Situation der Tumorinduktion beim Menschen übertragbar sind. Dies gilt insbesondere in Bezug auf neuere Befunde wie zum Beispiel „Bystander-Effekt“, „genomische Instabilität“ und „Adaptive Response“ und deren Bedeutung für die Strahlenwirkung bei niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen. Ein Teilaspekt bei diesen Untersuchungen ist die Frage, ob Dosis-Effekte (Abweichung von einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung) und Dosisleistungs-Effekte gekoppelt sind oder ob sie unabhängig voneinander betrachtet werden müssen.

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Strahlenbiologische Untersuchungen an Tieren

Tierexperimente gehen in die Diskussion für die Festlegung eines DDREF ein. Diese werden überwiegend an Mäusen oder Ratten durchgeführt, wobei im Einzelnen eine Reihe von verschiedenen Endpunkten (Lebenszeitverkürzung, Tumorinzidenz, Tumormortalität usw.) beobachtet wird. Wenngleich auch hier offen bleibt, inwieweit die Ergebnisse auf die Tumorinduktion beim Menschen übertragbar sind, entspricht die Bestrahlung eines ganzen Organismus eher der Situation beim Menschen als die Bestrahlung von einzelnen Zellen. Es ist jedoch zu beachten, dass bei Untersuchungen an Tieren das Studiendesign (Endpunkte) und die zahlreichen Einflussparameter bei der Durchführung der Studien das Ergebnis erheblich beeinflussen und eine generelle Aussage zum DDREF erschweren.

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Epidemiologische Studien

Epidemiologische Daten sind ebenfalls eine wichtige Quelle zur Ermittlung eines DDREF, insbesondere da sie sich direkt auf Krebserkrankungen beim Menschen beziehen. Auch epidemiologische Studien erlauben die Untersuchung von Dosis-Effekten (LDEF) und Dosisleistungs-Effekten (DREF) sowie die Frage, ob diese unabhängig voneinander sind. Während Dosis-Wirkungsbeziehungen im Prinzip bei der Untersuchung einer einzelnen exponierten Kohorte (z. B. die mit unterschiedlichen Dosen exponierten Überlebenden in Hiroshima und Nagasaki) ermittelt werden können (LDEF), sind zur Untersuchung des Dosisleistungs-Effekts (DREF) normalerweise vergleichende Studien an verschiedenen Populationen notwendig, die mit unterschiedlichen Dosisleistungen exponiert wurden. Die Aussagekraft gegenwärtiger epidemiologischer Studien zum Risiko von strahlenbedingten Krebserkrankungen ist bei Expositionen im Dosisbereich von einigen 10 mSv im Gegensatz zum Bereich oberhalb von 100 mSv gering. Studien im Bereich kleiner Dosisleistungen erfordern in der Regel lange Expositions- bzw. Beobachtungsdauern. Dies erschwert belastbare Aussagen zur Wirkung kleiner Dosisleistungen. In den letzten Jahren sind allerdings eine Reihe von Studien im mittleren Dosis- und Dosisleistungsbereich hinzugekommen, die eine genauere Beurteilung erlauben. Durch die Zusammenfassung von Einzelstudien in Meta-Analysen kann die Situation weiter verbessert werden.

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Mechanistische strahlenbiologische Modelle

Um zu Aussagen für den im Strahlenschutz wichtigen Bereich niedriger Dosen und kleiner Dosisleistungen zu gelangen, ist man auf Extrapolationen von hohen Dosisbereichen angewiesen. Solche Extrapolationen erfolgen häufig auf der Grundlage mathematisch formulierter mechanistischer Modelle. Diese spielen bei der Interpretation experimenteller und epidemiologischer Daten eine erhebliche Rolle. Dazu zählt beispielsweise die Annahme einer rein linearen oder einer linear-quadratischen Dosis-Wirkungsbeziehung. Darüber hinaus ist es wegen des Hintergrundrisikos bei der Auswertung epidemiologischer Daten wichtig, ob ein multiplikatives, additives oder gemischtes Risikomodell zur Anwendung kommt. Auch die Frage, in welchem Umfang Alters- und Geschlechtsabhängigkeiten (bis hin zu individuellen Merkmalen) des Strahlenrisikos zu berücksichtigen sind, beeinflusst die Abschätzung von Risikokoeffizienten. Bei der Frage, welches Modell vorliegende experimentelle bzw. epidemiologische Daten am besten beschreibt, spielt die Unsicherheit der Daten eine erhebliche Rolle. In der Regel sind die Daten im Bereich der niedrigsten betrachteten Dosen und kleinsten Dosisleistungen mit den größten Unsicherheiten behaftet. Dies schränkt die Entscheidungsmöglichkeiten, welches Modell die Daten am besten beschreibt, stark ein und führt zu erheblichen Unsicherheiten bei der modellabhängigen Ermittlung eines DDREF.

Kriterien zu Anforderungen des Strahlenschutzes für die operationelle Umsetzung

Eine Beurteilung, ob der derzeitige im Strahlenschutz zur Abschätzung des Strahlenrisikos allgemein angewandte DDREF-Wert – wie in der Vergangenheit bereits mehrfach geschehen – geändert werden sollte, basiert nicht ausschließlich auf den genannten wissenschaftlichen Erkenntnissen im engeren Sinne, sondern bezieht maßgeblich auch weitere Kriterien ein, die sonstige wichtige Aspekte des Strahlenschutzes und die praktische Umsetzung betreffen. Eine Beurteilung lediglich auf der Basis wissenschaftlicher Grundlagen und Kriterien wird der Bedeutung und Funktion des DDREF nicht gerecht. Daher werden zusätzlich zu den wissenschaftlichen Erkenntnissen auch die folgenden Kriterien zur Beurteilung herangezogen:

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Einfluss von Unsicherheiten

Die Unsicherheiten von ermittelten Risikowerten und einem daraus abgeleiteten DDREF sind erheblich und führen dazu, dass man lediglich einen Bereich von DDREF-Werten (zur Debatte stehende Werte etwa zwischen 1 und 2) angeben kann, der mit den experimentellen und epidemiologischen Daten verträglich ist. Die Überlegungen zur Änderung des bisher verwendeten DDREF-Werts von 2 dürfen deshalb den Gesichtspunkt der Unsicherheit nicht außer Acht lassen. Es ist zu entscheiden, ob die gegenüber früher verbesserte Datenlage (und damit reduzierte Unsicherheit) heute noch Anlass zur Einführung eines DDREF geben würde (wenn es einen solchen noch nicht gäbe) oder ob die Unsicherheiten nach wie vor so erheblich sind, dass für eine Abschaffung eines bereits bestehenden DDREF nicht genügend Aussagekraft besteht.

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Umsetzung in den praktischen Strahlenschutz

Kontinuität, Konsens, Nachvollziehbarkeit und Akzeptanz sind ein hohes Gut im Strahlenschutz. Häufige Wechsel von Konzepten und Vorschriften können insbesondere bei der Umsetzung in die Praxis zu Verunsicherungen führen, die im Strahlenschutz kontraproduktiv sind, und daher, wenn immer möglich, vermieden werden sollten. Änderungen sollten nur dann angestrebt werden, wenn sie hinreichend wissenschaftlich begründbar sind und wenn damit tatsächlich eine deutliche Verbesserung des Strahlenschutzes beispielsweise im Sinne einer besseren Schutzwirkung bzw. eines größeren Nutzen-Risiko-Verhältnisses erzielt werden kann.

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Internationale Einbindung

Die gegenwärtige Konzeption des Strahlenschutzes ist das Resultat eines weltweiten und andauernden historischen Prozesses. Der seit jeher bemerkenswert hohe Grad an internationaler Übereinstimmung in den Strahlenschutzregelungen ist auch das Ergebnis der ständigen Bemühung um einen möglichst breiten internationalen Konsens. Dieser weitreichende Konsens umfasst auch die Einschätzungen über die wissenschaftliche Basis des Strahlenschutzes, wie beispielsweise die Erkenntnisse über die Strahlenbiologie und Strahlenwirkung oder Fragen der Konservativität im Strahlenschutz. Eine aktive Beteiligung an der internationalen Konsensbildung ist ein wichtiger Aspekt.

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Konsequenzen für Grenzwertfestsetzung

Der Strahlenschutz mit seinen konzeptionellen „Grundsäulen“ Rechtfertigung, Optimierung und Begrenzung ist so robust ausgelegt, dass quantitative Schwankungen einer der implementierten Größen (z. B. des DDREF, der Wichtungsfaktoren) nicht notwendigerweise zu Änderungen der Grenzwertsetzung führen müssen, könnten allerdings Anlass zu Diskussionen hierüber geben. Es würde dabei zwangsläufig das Problem berührt, dass die Festlegung der Grenzwerte für beruflich strahlenexponierte Personen sich auf Argumentationslinien stützt, für die der Wert des Strahlenrisikos, und damit der DDREF, eine weit größere Rolle spielt als bei dem Grenzwert für die allgemeine Bevölkerung. Bei ihr wird die Festlegung des Grenzwerts im Wesentlichen damit begründet, dass er im Schwankungsbereich der natürlichen Strahlenexposition liegt und im Bereich von 1 mSv keine Risikoaussagen gemacht werden können.

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Risikokommunikation

Das Strahlenrisiko ist in der öffentlichen Wahrnehmung geprägt von besonderer Sensibilität. Dabei wird die öffentliche Diskussion bezüglich der Wirkung von Strahlung und der Höhe der Strahlenrisiken häufig von Fehleinschätzungen bestimmt. Daher muss bei jeder Neubewertung eine sorgfältige und umfassende Kommunikation gewährleistet sein.

Voraussetzung für eine erfolgreiche Kommunikation ist Vertrauen der Öffentlichkeit in die Glaubwürdigkeit der wissenschaftlichen Gremien. Glaubwürdigkeit kann nicht zuletzt dadurch erreicht werden, dass Hinweise, die auf höhere Risiken hindeuten, aufgegriffen und ausführlich diskutiert werden. Die Diskussion und Kommunikation muss in einem Kontext und in einer Form erfolgen, der es der Öffentlichkeit erlaubt, den Stellenwert neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse beurteilen zu können.⁸

Eine Aussage zum DDREF auf der Grundlage strahlenbiologischer Untersuchungen an Zellkulturen führt zu keinem einheitlichen Bild. Auf molekularer und zellulärer Ebene (In-vitro-Studien) lässt sich eine Vielzahl von linearen und nicht-linearen Effekten beobachten. Während Effekte auf „früher“ Wirkungsebene, wie beispielsweise Energiedeposition, Doppelstrangbrüche und andere strahleninduzierte DNA-Schäden, eher linear mit der Dosis zusammenhängen, scheinen komplexere, „spätere“ Wirkungen, wie Chromosomen-Aberrationen, Reparaturvorgänge und andere Effekte, auf nachfolgender Wirkungsebene zumindest teilweise nicht-lineare Dosis-Wirkungskomponenten aufzuweisen. Es kommt hinzu, dass im Bereich niedriger Dosen andere biologische Mechanismen wirken als im hohen Dosisbereich. Abhängigkeiten von der Dosisleistung können bei einer Reihe von Effekten beobachtet werden. Es gibt keine eindeutigen Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Dosis- und Dosisleistungs-Effekten. Sie können demzufolge als weitgehend „entkoppelt“ voneinander betrachtet werden.

Die Wirkungen bei Untersuchungen an Tieren zeigen große Variabilität. Eindeutige Dosis-Wirkungszusammenhänge im Bereich niedriger Dosen oder Dosisleistungs-Abhängigkeiten lassen sich nicht ermitteln. Insgesamt ergeben sich jedoch bei Tierexperimenten wenig Hinweise auf eine generelle Abweichung von einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung oder auf eine generelle Dosisleistungs-Abhängigkeit.

Bisher galten strahlenbiologische Experimente als Hauptstütze zur Argumentation für einen DDREF-Wert größer als 1. Nicht-Linearitäten in Dosis-Wirkungsbeziehungen und Dosisleistungs-Abhängigkeiten werden nach wie vor auch in aktuellen Studien beobachtet. Je nach biologischem Endpunkt findet man eine große Bandbreite von unterschiedlichen Dosis-Effektabhängigkeiten.

Gegenwärtig ergibt ein Vergleich der aktuellsten Ergebnisse von epidemiologischen Studien bei kleinen und großen Dosisleistungen in seiner Gesamtheit keinen Hinweis auf eine Abhängigkeit des Tumorrisikos von der Dosisleistung, also auf einen DREF-Wert größer 1. Die meisten der zu kleinen Dosisleistungen durchgeführten Studien verwenden bei der Analyse eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung. Deshalb können daraus keine Rückschlüsse auf eine Form der Dosis-Wirkungskurve und damit auf einen bestimmten LDEF-Wert gezogen werden. In der aktuellsten Studie an den Atombombenüberlebenden, die eine Untersuchung der Wirkung großer Dosisleistungen darstellt, lässt sich nicht eindeutig zwischen verschiedenen Formen der Dosis-Wirkungsbeziehung (z. B. linear oder linear-quadratisch) unterscheiden, sodass sich auch gegenwärtig daraus kein LDEF-Wert zwingend ableiten lässt.

Mechanistische Modelle können im Prinzip die Möglichkeit bieten, einen funktionellen Zusammenhang zwischen Wirkung und Dosis abzuleiten. Sie spielen daher bei der Extrapolation vom Bereich hoher Dosen zu niedrigen Dosen eine große Rolle. Ursprünglich war auch der linear-quadratische Dosis-Wirkungszusammenhang als mechanistisches Modell entworfen worden und bildete damit ein starkes Indiz für einen DDREF > 1. Auch wenn dieses Modell mittlerweile kaum mehr den Anspruch erhebt, einen Wirkungsmechanismus realistisch zu beschreiben, hat es doch einen Teil seiner Bedeutung behalten.

Mechanistische Modelle bilden jedoch in der Regel nur einen Ausschnitt aus dem äußerst komplexen und noch weitgehend unbekannten Wirkungsablauf zwischen Primärereignis (Ionisation) und Endpunkt (Krebserkrankung) ab. Es ist kaum davon auszugehen, dass der Gesamtablauf des Prozesses der Kanzerogenese durch eines dieser Modelle, wenn es über einen bloßen Datenfit hinausgehen soll, beschrieben werden kann. Daher können auch Modellbildungen nur eingeschränkt zur Entscheidung herangezogen werden, welcher Wert für einen DDREF angemessen ist.

Unsicherheiten haben maßgeblichen Einfluss auf die Begründung für einen DDREF. Keines der wissenschaftlichen Kriterien reicht für sich allein aus, einen eindeutigen Wert für den DDREF zu liefern. Vielmehr führen die vielfältigen Variabilitäten der verschiedenen Studienansätze und ihrer Ergebnisse sowie deren Unsicherheiten dazu, dass ein DDREF-Wert lediglich auf einen Wertebereich unterhalb von 2 beschränkt werden kann. Die Auswertung der wissenschaftlichen Erkenntnisse erlaubt jedoch keine weitere Eingrenzung des DDREF.

Wie in Kapitel 2 erläutert wurde, ist der DDREF eine in ihrer Bedeutung und in ihrer Funktion sehr subtile konzeptionelle Größe. Tatsächlich spricht bei Anwendung der wissenschaftlichen Kriterien einiges dafür, dass auf der Grundlage der heutigen wissenschaftlichen Erkenntnisse und der großen Unsicherheit des Strahlenrisikos bei niedrigen Dosen ein solcher Faktor nicht eingeführt würde, wenn er nicht bereits bestünde. Die Gewährleistung einer möglichst großen Kontinuität im Strahlenschutz führt dann zu der Frage, ob eine nach aktueller wissenschaftlichen Beurteilung weniger starke Evidenz für einen DDREF dessen Abschaffung mit den daraus möglichen resultierenden Konsequenzen ausreichend rechtfertigen kann oder ob die Unsicherheiten einen nicht entscheidbaren und daher zur Debatte stehenden Wertebereich zwischen 1 und 2 zulassen. Darüber hinaus ist zu bemerken, dass das konzeptionelle Gebäude des Strahlenschutzes auf den drei Grundprinzipien „Rechtfertigung“, „Optimierung“ und „Begrenzung“ und damit in seinen wesentlichen Elementen nicht auf der genauen Kenntnis des Strahlenrisikos bei niedrigen Dosen beruht.

Vor dem Hintergrund des oben skizzierten Kontinuitätskriteriums erfordert die Umsetzung in den praktischen Strahlenschutz eine besonders sorgfältige Abwägung, ob der DDREF-Wert geändert werden soll. Eine derartige Abwägung sollte nur im internationalen Konsens erfolgen.

Auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse sieht die SSK keine ausreichende Begründung mehr für den im Strahlenschutz verwendeten DDREF. Wenn allerdings aus wissenschaftlichen Gründen eine Verkleinerung bzw. Abschaffung des DDREF erwogen wird, so muss begründet werden, dass dieses wissenschaftliche Motiv ausreichend ist, insbesondere dann, wenn nicht eindeutig und nachvollziehbar angegeben werden kann, was das für die Verbesserung des Strahlenschutzes bedeutet. Andererseits ist zu prüfen, inwieweit eine mögliche Unterschätzung des Krebsrisikos bei niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen mit dem Vorsorgeprinzip im Strahlenschutz verträglich ist.

Für die SSK hat die wissenschaftliche Basis ihrer Stellungnahmen und Empfehlungen einen hohen Stellenwert. Nach Auffassung der SSK stellt eine möglichst große wissenschaftliche Objektivität und das permanente Bemühen um die Berücksichtigung aller aktuellen Forschungsergebnisse die Voraussetzung dafür dar, das notwendige Vertrauen der Bevölkerung in die Bewertungen der SSK zu erhalten und zu verstärken. Dies sieht die SSK auch bei einer Anpassung des DDREF auf der Basis neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse. Über die Verpflichtung zur wissenschaftlichen Objektivität hinaus sieht die SSK ihre Aufgabe jedoch auch darin, Probleme in der öffentlichen Wahrnehmung zu beachten und ihnen durch eine intensive und andauernde Kommunikation Rechnung zu tragen.

Die für den Strahlenschutz wichtigsten Größen sind der mit einer Strahlenexposition verbundene Schaden (Krebsentstehung und genetische Veränderungen) und dessen Eintrittswahrscheinlichkeit. Als Maß hierfür gilt das sogenannte „Detriment“ (gesundheitlicher Schaden), eine gewichtete Schadenswahrscheinlichkeit, in die u. a. die Risikokoeffizienten (unter Einbeziehung eines DDREF) eingehen (siehe Kapitel 1). Das Detriment beinhaltet aber auch eine Reihe weiterer Parameter, wie z. B. die Überlebenswahrscheinlichkeit, die Lebensqualität und der Verlust an Lebenserwartung. Diese Parameter unterliegen einer zeitlichen Entwicklung. Verbesserte Lebensbedingungen und Fortschritte in der Medizin könnten beispielsweise dazu führen, dass sich die Überlebenswahrscheinlichkeit bei einer Krebserkrankung erhöht, die Lebensqualität verbessert und der Verlust an Lebenserwartung verkleinert. Alle diese Parameter müssen bei der weiteren Bewertung der gesundheitlichen Auswirkungen einer bestimmten Strahlenexposition berücksichtigt werden. Eine isolierte Betrachtung des Risikokoeffizienten bzw. des DDREF wird der Gesamtsituation nicht gerecht.

Im Zusammenhang mit der Entscheidung für eine Änderung des DDREF spielt dieser Gesichtspunkt insofern eine Rolle, dass beide Effekte in komplexer Weise zusammenwirken und dies eine kompensatorische Tendenz aufweisen könnte: Die Abschaffung des DDREF würde für sich gesehen zu einer Erhöhung des strahleninduzierten Detriments führen, die Anpassung der oben genannten Parameter an die aktuellen Statistiken könnte dagegen zu einer Erniedrigung des Detriments führen.

Empfehlung der Strahlenschutzkommission

Auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse sieht die SSK keine ausreichende Begründung mehr für den im Strahlenschutz verwendeten DDREF.

Die SSK empfiehlt aufgrund der in diesem Bericht aufgeführten Bewertungen, den DDREF an die neueren Erkenntnisse anzupassen und gegebenenfalls abzuschaffen.

Aufgrund seiner Bedeutung für die Risikobewertung und die Konsequenzen für den Strahlenschutz empfiehlt die SSK darüber hinaus, im Zuge dieser Anpassung auch alle anderen Parameter, die in das Detriment, d. h. in die Angabe des Strahlenschadens eingehen, an den aktuellen wissenschaftlichen Stand anzupassen.

Die SSK hält eine internationale Abstimmung in diesen Fragen für dringend erforderlich und empfiehlt daher, ihre Einschätzung in die internationale Diskussion einzubringen.

1.1 Fragestellung

Eine wesentliche Aufgabe der Strahlenforschung ist es, den Zusammenhang zwischen einer Strahlenexposition und den daraus resultierenden möglichen Strahlenschäden für Menschen quantitativ angeben zu können. Als Schadensgröße ist von der International Commission on Radiological Protection (ICRP) das sogenannte „Detriment“ (ICRP 103) definiert worden, eine Größe, in die vor allem das Risiko eingeht, infolge einer Strahlenexposition an Krebs zu erkranken bzw. daran zu sterben. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass auch Herz-Kreislauferkrankungen mit in die Betrachtung einbezogen werden sollten (SSK 2012). Das ist aber nicht das Thema der vorliegenden Arbeit, sondern hier liegt der Schwerpunkt auf dem Dosis- und Dosisleistungs-Effektivitätsfaktor (DDREF), einem weiteren Aspekt, der eine Rolle spielt. Quantitative Risikoschätzungen erfolgen in der Regel auf der Grundlage epidemiologischer Studien im Bereich relativ hoher Dosen⁹ und großer Dosisleistungen¹⁰. Um zu Aussagen für die im Strahlenschutz wichtigen niedrigen¹¹ Dosis- und kleinen¹² Dosisleistungsbereiche zu gelangen, ist man auf Extrapolationen zu niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen angewiesen, für die nach wie vor keine ausreichenden Daten vorhanden sind, um zuverlässige Risikoangaben machen zu können.

Dosis-Wirkungsbeziehungen aus epidemiologischen Studien beziehen sich jeweils auf eine gegebene Expositions­situation mit bestimmten Dosisleistungen. Dabei wird jeweils die Wirkung betrachtet, die von einer gegebenen Dosis ausgelöst wird. Oft ist die angegebene Dosis nur die in dieser Expositionssituation zeitlich begrenzt aufgetretene zusätzliche Dosis ohne Dosisbeiträge aus anderen Quellen, wie z. B. aus der natürlichen Umgebungsstrahlung. Andere Studien dagegen vergleichen verschiedene Expositionssituationen mit unterschiedlich starker Umgebungsstrahlung, z. B. die Radonstudien. In diesem Fall ist in der Regel die Dosisleistung sehr niedrig, während die Dosis, die über einen langen Zeitraum akkumuliert wird, auch Werte weit über 100 mSv umfasst.

Im Strahlenschutz wird seit vielen Jahren eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung ohne Dosisschwelle angenommen (LNT-Hypothese¹³). Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass bei niedrigen Dosen das Risiko unabhängig von der zeitlichen Abfolge der Strahlenexposition, d. h. unabhängig von der Dosisleistung ist. Zusätzlich wird angenommen, dass bei niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen das tatsächliche Risiko um einen gewissen Faktor überschätzt wird, wenn man die Risikowerte von hohen Dosen und großen Dosisleistungen zu niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen linear extrapoliert. Um dieser vermuteten Überschätzung Rechnung zu tragen, hat die ICRP einen sogenannten „Dosis- und Dosisleistungs-Effektivitätsfaktor“ (DDREF) eingeführt. Risikowerte, die im Wesentlichen aus epidemiologischen Studien an den Atombombenüberlebenden in Hiroshima und Nagasaki ermittelt wurden, werden für die Strahlenschutzanwendungen im Bereich niedriger Dosen und kleiner Dosisleistungen durch diesen DDREF dividiert. In ihrer Empfehlung ICRP 103 (2007) bestätigt die ICRP ihre früher entwickelte Argumentation und behält einen DDREF-Wert von 2 für solide Tumoren für Expositionen mit Photonen und Elektronen (Niedrig-LET¹⁴-Strahlung) bei. Die SSK hatte sich bei ihren Kommentaren zu ICRP 103 dieser Argumentation allerdings nicht angeschlossen und plädierte für einen DDREF = 1, also für die Anwendung des „reinen“ LNT-Modells. Die SSK stützte sich dabei in der Hauptsache auf eine fehlende Evidenz für eine Risikoerniedrigung bei niedrigen Dosen und auf konzeptionelle Begründungen (SSK 2006).

Der DDREF stellt mit all seinen Facetten eine außerordentlich subtile Größe dar und ist im eigentlichen Sinn kein einzelner „Faktor“. Er beinhaltet vielmehr mehrere Einflussgrößen, die lediglich für Strahlenschutzzwecke zu einer einzelnen und damit praktikableren Größe zusammengefasst sind.

Die wissenschaftliche Basis zur Rechtfertigung des DDREF wird in jüngster Zeit auch in den Fachgremien zunehmend kontrovers diskutiert. Dies hat das BMU zum Anlass genommen, die SSK zu beauftragen, den aktuellen Stand der Wissenschaft zu diesem Themenbereich zu sichten und eine Stellungnahme zum DDREF abzugeben. Aufgrund der Vielschichtigkeit des Problems hat das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit (BMU) bewusst darauf verzichtet, konkretere Schwerpunkte zu nennen bzw. Teilaspekte im Beratungsauftrag hervorzuheben, sondern bittet um eine „Stellungnahme und Bewertung der Gesamtthematik zur Strahlenwirkung im Bereich der beruflichen Strahlenexposition“.

1.2 Hintergrund

Im Rahmen der drei Grundprinzipien im Strahlenschutz (Rechtfertigung von Anwendungen, die mit ionisierender Strahlung verbunden sind, Optimierung von Strahlenschutzmaßnahmen und Begrenzung der Exposition) ist insbesondere bei der Festlegung von Dosisgrenzwerten die Kenntnis des Zusammenhangs zwischen Strahlenrisiko und Dosis eine wesentliche Voraussetzung. Deshalb ist die historische Entwicklung bei den Grenzwerten unmittelbar verbunden mit den jeweiligen Kenntnissen über die gesundheitlichen Schäden einer Person infolge einer Exposition durch ionisierende Strahlung. Dabei handelt es sich im hier betrachteten Bereich niedriger bzw. mittelhoher Dosen (< 1 Gy) im Wesent­lichen um stochastisch auftretende Schäden (Inzidenz bzw. Mortalität infolge von Tumoren und vererbbaren Schäden), bei denen die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Effekts mit der Stärke der Exposition, d. h. der applizierten Dosis, korreliert ist. Quantitativ wird dies durch den Risikokoeffizient angegeben, d. h. dem Quotienten aus der Wahrscheinlichkeit einer gesundheitlichen Schädigung der betrachteten Person und der verursachenden Dosis. Im Rahmen dieses Berichts interessieren insbesondere die Abhängigkeit dieses Risikokoeffizienten von der applizierten Dosis und der Dosisleistung und der daraus abgeleitete Risikokoeffizient für Expositionen mit niedriger Dosis und kleiner Dosisleistung.

Bereits in den 40er und 50er Jahren des letzten Jahrhunderts hat man bei Untersuchungen mit hohen Dosen an Zellkulturen, Pflanzen und Tieren festgestellt, dass bei vielen beobachteten stochastischen Effekten nach einer Exposition die Wirkung von ionisierender Strahlung – und damit das Strahlenrisiko – nicht-linear mit der applizierten Dosis korreliert ist und zusätzlich auch von der Dosisleistung abhängt.

In zahlreichen Publikationen der Internationalen Strahlenschutzkommission (ICRP) und von UNSCEAR, dem wissenschaftlichen Komitee der UN, ist die Entwicklung in der Forschung auf dem Gebiet der Wirkung ionisierender Strahlung dokumentiert. Dazu zählen auch Aussagen zur Frage der Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeit des Risikokoeffizienten und seines Werts im Bereich niedriger Dosen und kleiner Dosisleistungen.

Im ersten UNSCEAR-Report (UNSCEAR 1958) findet man nur wenige Angaben zur Dosis- bzw. Dosisleistung-Abhängigkeit eines Risikokoeffizienten für karzinogene Wirkungen. In Chapter VII (Summary and Conclusions) heißt es:

„(36)… Our knowledge of the biological effects of low radiation levels is meagre because of experimental difficulties and the lengthy observations necessary to obtain results in this field. At present opinions as to the possible effects of low radiation levels must be based only on extrapolations from experience with high doses and dose rates.“

Im zweiten UNSCEAR-Report (UNSCEAR 1962) wurde auf der Basis der „2-Treffer Theorie“ (Lea 1955) und vorliegender Daten aus sehr unterschiedlichen experimentellen Untersuchungen an Zellen und Tieren eine exponentielle bzw. linear-quadratische Dosis-Wirkungskurve vermutet:

Im niedrigen Dosisbereich (D <<α/β) dominiert eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung ohne Schwelle, bei der der quadratische Term keine Rolle spielt.

Im dritten UNSCEAR-Report (UNSCEAR 1964), Annex B „Radiation Carcinogenesis in Man“ findet man dazu dann folgenden Absatz, allerdings keine quantitativen Angaben über die vermutete Überschätzung des Risikos bei niedriger Dosis:

„(17) In most cases in which extrapolation to low doses has been attempted a linear relationship between dose and effect has been assumed. A discussion of the use of the linear hypothesis can be found in the 1962 report. It should be noted that the assumption of linearity is the only one which allows the use of mean doses in estimating risks. In general, the assumption of a linear dose-incidence relationship at low-dose levels is likely to result in an overestimate of the degree of risk.“

Für lange Zeit gab diese Aussage zur Überschätzung bei niedrigen Dosen die herrschende Meinung wieder, wobei insbesondere aus Tierversuchen auch eine Dosisleistungs-Abhängigkeit der stochastischen Wirkung bekannt war. Dies findet seinen Ausdruck auch in den NCRP-, ICRP- und UNSCEAR-Berichten in den 70er Jahren.

Aus der Auswertung von Tierexperimenten (somatische Effekte, Krebsinduktion, Lebenszeitverkürzung) wird ein Bereich für einen DREF-Wert (Dose Rate Effectiveness Factor) von 2 bis 10 abgeschätzt (UNSCEAR 1977). Dazu wird allerdings bemerkt:

„Because of the complexity and wide spectrum of the tumorigenic responses to radiation in the experimental animal, however, there appears to be no rigorously-defensible approach to deriving satisfactory DREF´s for the human being, for either single tumor types or for all tumors collectively. Thus, the NCRP is reluctant at this time to go beyond providing a range of factors within which a single factor for the total yield of tumors in man after exposure of the whole body probably would lie. The DREF range is 2 to 10, when the actual absorbed dose is 20 rad (0,2 Sv) or less, or the dose rate is 5 rad per year (0,05 Sv/y) or less.“

In den 80er Jahren hat man bei Betrachtung von Mutationen, Chromosomenschäden und der Induktion von einigen Tumoren das linear-quadratische Modell favorisiert und der UNSCEAR-Report von 1986 (UNSCEAR 1986) kommt für locker ionisierende Strahlung zu der Angabe eines Faktors von 1,5 bis 3 zwischen dem Risikokoeffizienten im Bereich 0,5 Gy bis 1,5 Gy und dem bei 10 mGy. Ein ähnlicher Faktor wird auch für das Verhältnis bei großer und kleiner Dosisleistung abgeschätzt. Andererseits wird bei anderen Tumoren auch von einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung berichtet und letztlich wird kein generell gültiger Reduktionsfaktor genannt. In dem folgenden UNSCEAR-Report (UNSCEAR 1988) wird wie im NCRP-Bericht von 1980 ein Wertebereich für einen DREF von 2 bis 10 angegeben.

In ICRP 60 (ICRP 1991) wird im Annex B, B53 ff. die Situation bezüglich eines Reduktionsfaktors ausführlich diskutiert und ein „Dose and Dose Rate Effectiveness Factor“ (DDREF) benannt, so wie er auch heute noch definiert wird. Auf der Basis theoretischer Modelle, zahlreicher tierexperimenteller Untersuchungen zur Krebsinzidenz und Lebenszeitverkürzung, einiger klinischer Daten und der begrenzten epidemiologischen Information aus Hiroshima und Nagasaki (Life Span Study, LSS) sowie unter Kenntnisnahme anderer vorliegender Berichte und Einschätzungen (UNSCEAR, BEIR, NUREG, US NIH) wurde von der ICRP für Niedrig-LET-Strahlung zur Umrechnung von Risikokoeffizienten, die im Bereich hoher Dosen und großer Dosisleistungen ermittelt worden sind, auf niedrige Dosen und kleine Dosisleistungen ein DDREF-Wert von 2 empfohlen. Er wurde als relativ konservativer Wert angesehen, und es wurde angemerkt, dass der empfohlene Wert sich ändern könne, wenn in Zukunft bessere Informationen vorliegen.

In ICRP 99 aus dem Jahr 2005 zu Fragen der Extrapolation des Risikokoeffizienten zu niedrigen Dosen (ICRP 2005) wurde der DDREF-Wert von 2 erneut bestätigt, allerdings wurde auch betont, dass nach den neuesten LSS-Studien (Pierce und Preston 2000) ein Wert > 2 nicht mehr konsistent wäre.

In den Reports von UNSCEAR 2006 und UNSCEAR 2010 werden umfangreiche Risikorechnungen mit unterschied­lichen Dosis-Wirkungsbeziehungen dokumentiert. In der überwiegenden Anzahl der tabellierten Ergebnisse ist das Krebsrisiko pro Dosis bei 10 mSv ähnlich wie bei 1 Sv. Es wird berichtet, dass bei epidemiologischen Untersuchungen nicht eindeutig zwischen einer linearen und linear-quadratischen Dosis-Wirkungsbeziehung entschieden werden kann (UNSCEAR 2006: „… are consistent with a linear or linear-quadratic dose-response relationship“, UNSCEAR 2010: „The dose-response relationship for mortality at low doses … may be described by both a linear and a curvilinear function.“). Es ergeben sich jedoch keine eindeutigen Hinweise, dass eine linear-quadratische Funktion notwendig ist, um die Daten zu beschreiben.

Das BEIR VII-Komitee (BEIR 2006) hat die experimentellen Daten zur Frage des DDREF ebenfalls neu analysiert und einen Wertebereich von 1,1 bis 2,3 mit einer Bayeschen Analyse abgeleitet. Dem Komitee erschien der abgeleitete Wertebereich als unplausibel eng. In den Rechnungen wurde deshalb ein größerer Unsicherheitsbereich verwendet. Unter Berücksichtigung der statistischen Verteilung dieser Daten hat das Komitee einen DDREF-Wert von 1,5 vorgeschlagen.

Im Jahr 2007 hat die ICRP in ihren allgemeinen Empfehlungen zum Strahlenschutz, ICRP 103 (ICRP 2007), ihre Empfehlung zum DDREF 1991 nicht geändert und unter Berücksichtigung der erheblichen Unsicherheiten weiterhin einen DDREF-Wert von 2 für solide Tumoren empfohlen. In Annex A heißt es in diesem Zusammenhang:

„A dose and dose-rate effectiveness factor (DDREF) of 2 recommended in Publication 60 (ICRP 1991) should be retained for radiological protection purposes; the effect of introducing the possibility of a low-dose threshold for cancer risk is judged to be equivalent to that of an uncertain increase in the value of DDREF.“

Die SSK hat sich bei ihren Kommentaren zu ICRP 103 dieser Argumentation jedoch nicht angeschlossen und plädierte für einen DDREF = 1, also für die Anwendung des reinen LNT-Modells bei der Extrapolation von hohen zu niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen (SSK 2006).

Betrachtet man die historische Entwicklung bei der Ermittlung von allgemeinen Risikokoeffizienten zum Strahlenrisiko, so muss man ebenfalls berücksichtigen, dass sich im Laufe der Zeit der Begriff des Schadens (Detriment) und damit des Strahlenrisikos geändert hat. Während früher für die Angabe der Risikokoeffizienten im Wesentlichen das Mortalitätsrisiko betrachtet wurde, bezieht man sich heute überwiegend auf die Wahrscheinlichkeit der Krebsinzidenz, wobei zusätzlich noch das Mortalitätsrisiko sowie die Beeinträchtigung der Lebensqualität und die Lebenszeitverkürzung berücksichtigt werden. Auch andere Erkrankungen, wie z. B. die des Herz-Kreislaufsystems, werden gegenwärtig diskutiert und müssen nach neueren Erkenntnissen möglicherweise zukünftig in die Betrachtung mit einbezogen werden (SSK 2012). In die Angabe der Risikokoeffizienten geht also nicht nur der DDREF ein, sondern auch noch eine Reihe anderer Faktoren, die sich aus neuen medizinischen Entwicklungen oder wissenschaftlichen Erkenntnissen ergeben und ebenfalls Änderungen unterworfen sein können.

Literatur

Eines der Hauptziele im Strahlenschutz ist die Begrenzung des durch ionisierende Strahlung verursachten Risikos, einen gesundheitlichen Schaden zu erleiden. Bei niedrigen Dosen sind dies die stochastischen Wirkungen (Verur­sachung von Krebs und vererbbaren Schäden). Risiken – sowohl individuell als auch kollektiv – sind jedoch einer Messung bzw. einer messtechnischen Überwachung nicht unmittelbar zugänglich. Daher wird im gegenwärtig praktizierten Strahlenschutz eine Risikobegrenzung durch die Begrenzung der (messtechnisch erfassbaren oder berechenbaren) Dosis und durch die Festlegung von Dosisgrenzwerten umgesetzt. Dabei wird unterstellt, dass die verschiedenen Dosisdefinitionen (z. B. die Organdosis oder die effektive Dosis) für spezifische Anwendungen ein jeweils sinnvolles Maß für das Strahlenrisiko darstellen, d. h. dass eine eindeutige Beziehung zwischen Dosis und Risiko besteht. Die Aufklärung solcher Dosis-Wirkungszusammenhänge ist daher zentrales Element der Strahlenforschung.

2.1 Zusammenhang mit Dosis-Wirkungsbeziehungen

In der Regel basieren Dosis-Wirkungsabschätzungen auf Auswertungen epidemiologischer Studien über Expositionen im Dosisbereich oberhalb von etwa 50 mSv bis 100 mSv. Risiken im Bereich des Grenzwerts für die berufliche Lebenszeitdosis (400 mSv) lassen sich hiermit sowohl für Expositionen mit kleiner als auch großer Dosisleistung unmittelbar abschätzen. Um auf Aussagen im für den Strahlenschutz wichtigen Bereich unterhalb von einigen 10 mSv zu kommen, ist man jedoch auf Extrapolationen vom hohen in den niedrigen Dosisbereich angewiesen. Diese Extrapolation geschieht unter Einbeziehung strahlenbiologischer Ergebnisse, mechanistischer Studien und biophysikalischer Modelle, auf deren Grundlage Wirkungsmechanismen aufgedeckt werden und in die Beschreibung der (qualitativen) Form einer Dosis-Wirkungsbeziehung im Bereich niedriger Dosen einfließen. Als Extrapolationsmodell kommt häufig das sogenannte „Linear-quadratische Modell“ zur Anwendung (siehe Kapitel 2.2 und 2.3). Während es früher im Wesentlichen mit mikrodosimetrischen Überlegungen begründet wurde, die sich heute nicht mehr in vollem Umfang aufrechterhalten lassen, wird es heute als eine einfache mathematische Beschreibung nicht-linearer Abhängigkeiten verwendet. Die extrapolierten Dosis-Wirkungsbeziehungen liefern die Risikokoeffizienten für den Bereich niedriger Dosen (z. B. ICRP 2007).

In den vergangenen Jahrzehnten ist immer wieder versucht worden, Dosis-Wirkungsbeziehungen für die verschiedenen stochastischen Effekte, vor allem aber für Krebserkrankungen, durch eine Vielzahl verschiedener Ansätze zu bestimmen. Eine Extrapolation in den Bereich niedriger Dosen nur auf der Basis epidemiologischer Daten lässt dabei keine eindeutige Entscheidung über die Form der Dosis-Wirkungsbeziehung zu. Ein großer Teil der kontroversen Diskussion über das Risiko niedriger Dosen ionisierender Strahlung ist auf diese Tatsache zurückzuführen. Doch auch unter Einbeziehung mechanistischer Studien auf biophysikalischer, molekular- und zellbiologischer Ebene sowie tierexperimenteller Studien sind Aussagen zum Strahlenrisiko im niedrigen Dosisbereich nur unzureichend belastbar (siehe Kapitel 4).

Um dennoch zu quantitativen Aussagen für Zwecke des Strahlenschutzes, beispielsweise zur Formulierung von Dosisgrenzwerten, zu kommen, macht sich die ICRP, so wie weltweit nahezu alle anderen Strahlenschutzgremien, das Konzept der sogenannten LNT-Hypothese zu eigen, die unterstellt, dass die Wirkung von ionisierender Strahlung im niedrigen Dosisbereich linear mit der Dosis zunimmt und keinen Dosisschwellenwert aufweist (ICRP 2007, Tubiana et al. 2006, Brenner und Sachs 2006, Breckow 2006, Shore 2009). Auf der LNT-Hypothese beruhen wesentliche Konzepte des Strahlenschutzes (ALARA-Prinzip, Rechtfertigungsprinzip, Konzept der effektiven Dosis und vieles mehr), so wie sie gegenwärtig nahezu weltweit realisiert werden.

Kernpunkt der Diskussion ist die Beziehung zwischen Dosis und Wirkung in Bezug auf die strahleninduzierte Kanzerogenese beim Menschen. Auf der Grundlage strahlenepidemiologischer Studien ist im Dosisbereich von einigen 100 mSv bei soliden Tumoren ein dosisproportionaler Zusammenhang vergleichsweise gut gesichert. Dies trifft sowohl für akute Strahlenexpositionen mit großer Dosisleistung (hauptsächlich die Studien über die Atombombenüberlebenden [Preston et al. 2003, 2004, 2007]) als auch für chronische Strahlenexpositionen bis zu einem Bereich von etwa 1 Sv mit kleiner Dosisleistung zu. Umstritten ist jedoch der Verlauf dieser Dosis-Wirkungsbeziehung im Bereich niedriger Dosen (unterhalb einiger 10 mSv). In diesem Dosisbereich ist es mit epidemiologischen Mitteln wegen der großen statistischen Unsicherheiten grundsätzlich nicht möglich, den Kurvenverlauf hinreichend genau zu ermitteln. Aus biologischen Überlegungen heraus erscheint es aber durchaus als möglich, dass zwischen Dosis und Strahlenrisiko im Bereich niedriger Dosen ein nicht-linearer Zusammenhang besteht. Auch die Existenz einer Schwellendosis, unterhalb derer kein Strahlenrisiko besteht, kann weder aufgrund epidemiologischer noch aufgrund biologischer Ergebnisse definitiv ausgeschlossen werden.

2.2 Zusammenhang zwischen Dosis- und Dosisleistungs-Effekten

In vielen zellbiologischen Studien mit hohen Dosen ist der Dosis-Wirkungszusammenhang nach einer akuten Exposition (große Dosisleistung) nicht-linear und kann häufig durch eine linear-quadratische Beziehung beschrieben werden. Grundsätzlich können Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeiten miteinander verknüpft sein.

In klassischen Modellen, beispielsweise bei der Wirkung von hohen Dosen im Bereich der Strahlentherapie, wird dies dahingehend interpretiert, dass sich bei einer Fraktionierung der Exposition die Gesamt-Dosis-Wirkungsbeziehung aus der Aneinanderreihung der Dosis-Wirkungsbeziehungen der Einzelfraktionen ergibt (Abbildung 2.1). Dies wird damit begründet, dass Regenerations- und Reparaturprozesse in den Bestrahlungspausen die Zellen wieder in eine Art „Anfangszustand“ versetzen, aus dem heraus sie wieder einer „neuen“ (linear-quadratischen) Dosis-Wirkungsbeziehung folgen. Damit wird die Wirkung einer bestimmten Dosis bei Fraktionierung kleiner sein als bei der gleichen Dosis bei einmaliger Exposition. Wird eine derartige Fraktionierung weiter unterteilt in immer mehr Fraktionen (einschließlich der Pausen) mit immer kleineren Einzeldosen, so geht dies im Grenzübergang in eine chronische Exposition mit kleiner Dosisleistung über (Abbildung 2.1). Dies liefert die Begründung dafür, dass chronische Expositionen mit kleiner Dosisleistung bei gleicher Dosis zu geringeren Wirkungen führen als akute Expositionen mit großer Dosisleistung. Eine solche Abhängigkeit der Wirkung von der Dosisleistung wird als Dosisleistungs-Effekt bezeichnet und ist für Zellüberleben vielfach nachgewiesen worden.

Abbildung 2.1: Dosisleistungs-Effekt: Unter Zugrundelegung einer linear-quadratischen Dosis-Wirkungsbeziehung (Gl. (2.1) und Gl. (2.2), hier mit α/β = 1 Sv) ergibt sich bei Fraktionierung, d. h. bei Exposition mit mehreren Einzeldosen, eine kleinere Wirkung (durchgezogene Linie) als die Wirkung durch eine einmalige Exposition mit gleicher Dosis (punkt-gestrichelte Linie). Im Grenzübergang zu sehr vielen Fraktionen folgt die Wirkung dem linearen Anteil (gestrichelte Linie) des linear-quadratischen Verlaufs.

In dem erwähnten klassischen Modell hängt die Größe des Dosisleistungs-Effekts vom Grad der Nicht-Linearität (bzw. im linear-quadratischen Modell von der Größe des quadratischen Anteils) ab. Eine rein lineare Dosis-Wirkungsbeziehung geht nach diesen Vorstellungen davon aus, dass die zeitliche Verteilung einer Exposition keinen Einfluss auf die Wirkung hat und deshalb gar keine Dosisleistungs-Abhängigkeit besteht.

Im linear-quadratischen Modell wird die Steigung der Dosis-Wirkungsbeziehung bei niedrigen Dosen durch den linearen Term (häufig mit α ⋅ D bezeichnet, siehe Gleichung (2.1)) bestimmt (Abbildung 2.2). Die Wirkung bei chronischen Expositionen (kleine Dosisleistungen) wird gemäß obiger Begründung (vgl. Abbildung 2.1) durch diesen Term bestimmt. Bei höheren Dosen gewinnt zunehmend der quadratische Term (β ⋅ D²) an Bedeutung. Der Dosiswert, bei der der lineare und der quadratische Term gleich groß sind, heißt α/β-Wert. Er ist ein Maß für die Nicht-Linearität einer Dosis-Wirkungsbeziehung. Je größer dieser Wert ist, desto linearer ist der Dosis-Wirkungszusammenhang und desto kleiner ist im Modell von Abbildung 1 der Unterschied in der Wirkung zwischen akuter und chronischer Exposition. Im Grenzfall zu sehr großen α/β-Werten geht eine linear-quadratische Beziehung in eine lineare Beziehung über und der Dosisleistungs-Effekt verschwindet (siehe oben). Somit bedeutet auf der Grundlage dieser Überlegungen die LNT-Annahme bei niedrigen Dosen inhärent auch die Unabhängigkeit der Wirkung von der Dosisleistung in diesem Dosisbereich.

Die oben geschilderte Argumentation ist jedoch nicht zwingend und der ihr zugrunde liegende zelluläre Mechanismus nicht für alle Effekte gültig bzw. nur auf ein gewisses Repertoire an Effekten beschränkt. Es sind durchaus Mechanismen denkbar, deren Wirkung einer nicht-linearen (auch linear-quadratischen) Dosisbeziehung folgen, jedoch durch Schäden zustande kommen, die sich in einer Weise akkumulieren, dass die betroffenen Zellen nicht nach einer gewissen Erholungsphase in einen Anfangszustand zurückgesetzt werden. In einem solchen Fall besteht trotz nicht-linearer Dosis-Wirkungsbeziehung keine Dosisleistungs-Abhängigkeit. Auf der anderen Seite ist denkbar, dass durch Reparaturmechanismen und andere Prozesse ein molekularer oder zellulärer Schaden zumindest teilweise behoben werden kann, auch wenn die zugrunde liegende Dosis-Wirkungsbeziehung linear verläuft. In diesem Fall kann trotz eines linearen Zusammenhangs durchaus eine Dosisleistungs-Abhängigkeit auftreten.

Von vielen molekularen und zellulären Strahlenwirkungen sind die Dosis-Wirkungsbeziehungen, teilweise bis in den Dosisbereich von 1 mSv, bekannt (siehe Kapitel 3.1). Es finden sich hierbei sowohl Effekte mit linearen Abhängigkeiten (z. B. Doppelstrangbrüche), mit linear-quadratischen Abhängigkeiten (z. B. Chromosomen-Aberrationen) als auch noch andere nicht-lineare Abhängigkeiten (z. B. Adaptive Response, Bystander-Effekt, Apoptose). Das Wissen über deren Zusammenwirken im gesamten, äußerst komplexen kanzerogenen Prozess ist jedoch noch zu gering, um belastbare Aussagen über dessen Gesamt-Dosis-Wirkungsverlauf im Bereich niedriger Dosen und eventuelle Dosisleistungs-Abhängigkeiten hieraus ableiten zu können. Auch Aussagen über mögliche Zusammenhänge von Dosis und Dosisleistung sind unbestimmt. Dies ist einer der Gründe dafür, dass die ICRP und andere Gremien nur einen Faktor (DDREF) zur Berücksichtigung von Dosis- und Dosisleistungs-Effekten eingeführt haben und nicht den Versuch unternehmen, die jeweiligen Effekte getrennt zu betrachten und separate Faktoren hierfür anzugeben (ICRP 2007, BEIR 2006).

Die Abhängigkeit des Strahlenrisikos nur von der Dosisleistung ist auf der Grundlage von epidemiologischen Studien untersucht worden (Jacob et al. 2009). In einer Meta-Analyse aus 12 Studien wurden die abgeleiteten Risikokoeffizienten aus Studien mit mittleren Dosen und kleinen Dosisleistungen den Ergebnissen aus den Studien über die Atombombenüberlebenden von Hiroshima und Nagasaki (Life Span Study, LSS) gegenübergestellt, die großen Dosisleistungen ausgesetzt waren (siehe Kapitel 4). In dieser Studie wurde auf der Grundlage der LNT-Annahme für alle Studien der Einfluss verschiedener Dosisleistungen auf die Risikoschätzungen untersucht. Dieser Ansatz erlaubt also die separate Diskussion über einen „Dosis-Effektivitätsfaktor“ einerseits und einen „Dosisleistungs-Effektivitätsfaktor“ andererseits (Jacob et al. 2009).

Die Terminologie zur Beschreibung der verschiedenen Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeiten ist recht vielfältig und nicht immer einheitlich. In der Literatur findet man Ausdrücke wie „Low-dose extrapolation factor“, „Linear risk overestimation factor“, „Linear extrapolation overestimation factor“ usw. Um die Einflüsse von Dosisabhängigkeiten und von Dosisleistungs-Abhängigkeiten getrennt voneinander zu beschreiben, wird häufig der „Low-Dose Effectiveness Factor“ (LDEF) vom „Dose-Rate Effectiveness Factor“ (DREF) unterschieden. Für den LDEF wird für einzelne (akute) Expositionen bei verschiedenen Dosen die Krümmung bzw. die Kurvenform der Dosis-Wirkungsbeziehung analysiert. Eine derartige Analyse kann anhand einer einzelnen Dosis-Wirkungsbeziehung durchgeführt werden. Für den DREF werden die Steigungen bzw. die Kurvenformen bei verschiedenen Expositionen mit großer und mit kleiner Dosisleistung verglichen. Für einen derartigen Vergleich müssen also Ergebnisse von mindestens zwei Populationen (eine mit großer und eine mit kleiner Dosisleistung exponiert) herangezogen werden.

2.3 Zusammenhang mit LET und Energie

Modelle zur Extrapolation in den Bereich niedriger Dosen gehen zum großen Teil auf Überlegungen zurück, die sich auf das linear-quadratische Modell stützen (Abbildung 2). Viele zellbiologische und tierexperimentelle Studien lassen sich mit einem linear-quadratischen Dosis-Wirkungsmodell gut beschreiben. Auf der Grundlage mikrodosimetrischer Ansätze wurde dieses Modell ursprünglich auch auf mechanistische Wirkungszusammenhänge zurückgeführt („Theory of dual radiation action“) (Kellerer und Rossi 1972). Insbesondere ist dieses Modell in der Lage, LET-Abhängigkeiten verschiedener Strahlenarten zu deuten. Danach folgt eine beobachtete Wirkung W(D) nach Strahlenexposition folgender Beziehung:

Dabei ist das α/β-Verhältnis eine eng mit dem LET korrelierte strahlenartspezifische Größe und entspricht dem Dosiswert, bei dem der lineare und der quadratische Term gleich groß sind. Für große α/β-Werte (großer LET-Wert, dicht ionisierende Strahlung) überwiegt der lineare Term im gesamten Dosisbereich, während für kleine α/β-Werte (kleiner LET-Wert, locker ionisierende Strahlung) der quadratische Anteil mit steigender Dosis zunehmend dominiert. Für niedrige Dosen geht das linear-quadratische Modell stets in das LNT-Modell über (vgl. Abbildung 2.2).

Abbildung 2.2: Linear-quadratische Dosis-Wirkungsbeziehungen für Strahlenarten mit kleinem und mit großem LET. Der Quotient alpha/beta hängt vom LET ab und bezeichnet den Dosiswert, für den der lineare und der quadratische Term gleich groß sind. Beachte: Der quadratische Anteil (gepunktete Linie) ist in beiden Abbildungsteilen gleich. Dosis-Wirkungsbeziehung berechnet nach

Die Bestimmung von Risikokoeffizienten in epidemiologischen Studien erfolgt in der Regel im Dosisbereich von 100 mSv bis zu einigen Sv. Wird aus diesem Dosisbereich unter Anwendung des LNT-Modells in den Bereich niedriger Dosen extrapoliert und folgt das tatsächliche Risiko einem linear-quadratischen Zusammenhang, so führt dies zu einer Überschätzung des Risikos, die vom α/β-Verhältnis (proportional zu LET) und von der Dosis abhängt (siehe Kapitel 2.2). Ein DDREF bzw. ein LDEF (siehe Gl (2.2)), der diese Überschätzung kompensieren soll, ist demzufolge ebenfalls sowohl vom α/β-Verhältnis (bzw. vom LET) als auch von der Dosis abhängig (Trabalka und Kocher 2007):

(2.2)

In Abbildung 2.3 ist die Abhängigkeit des LDEF vom α/β-Verhältnis wiedergegeben. Wird beispielsweise aus einem Dosisbereich von 1 Sv linear in den Bereich niedriger Dosen extrapoliert, so führt ein Wert von α/β = 1 Sv zu einen LDEF = 2 (in der Abbildung markiert). Wird von 600 mSv aus extrapoliert, gelangt man zu LDEF = 1,6. Wird mit α/β = 3 Sv von 600 mSv aus extrapoliert, so ergibt dies LDEF = 1,2.

Abbildung 2.3: Abhängigkeit des LDEF vom α/β-Verhältnis einer linear-quadratischen Dosis-Wirkungsbeziehung (Gl. (2.2)) bei Extrapolation aus dem Dosisbereich von 1 Sv (gestrichelte Linie) und von 600 mSv (durchgezogene Linie).

Im Strahlenschutz wird die Strahlenqualität durch den LET-abhängigen Qualitätsfaktor zur Berechnung der Äquivalentdosis bzw. durch den Strahlungswichtungsfaktor zur Bestimmung der Organdosis berücksichtigt. Für Niedrig-LET-Strahlung ist der Qualitätsfaktor und der Strahlungswichtungsfaktor gleich 1. Somit stellt Niedrig-LET-Strahlung (Photonenstrahlung) die Referenzstrahlung zur Ermittlung von Risikokoeffizienten dar. Überlegungen zum DDREF sind also insbesondere für diese relevant. Da nach dem oben beschriebenen Modell für Strahlenarten mit größerem LET, d. h. mit größerem α/β-Verhältnis, der LDEF (bzw. der DDREF) kleiner ist, beschränkt sich die DDREF-Problematik lediglich auf Niedrig-LET-Strahlung.

2.4 Fazit

Wenn man davon ausgeht, dass bei hohen Dosen höhere Risiken pro Dosis als bei niedrigen Dosen bestehen, so führt eine lineare Extrapolation vom hohen in den niedrigen Dosisbereich zu einer Überschätzung des tatsächlichen Risikos („Dosis-Effekt“). Analoges gilt für die Extrapolation vom Bereich großer Dosisleistungen zu kleinen Dosisleistungen („Dosisleistungs-Effekt“). Für Zwecke des Strahlenschutzes wird diese mögliche Risikoüberschätzung durch einen gemeinsamen Faktor berücksichtigt, durch den die Risikokoeffizienten, die bei hohen Dosen und großen Dosisleistungen ermittelt wurden, dividiert werden. Vom Ansatz her ist der DDREF kein Faktor im eigentlichen Sinne eines inhärent konstanten Parameters bei der Abschätzung von Risikokoeffizienten. Vielmehr ist er u. a. abhängig von der jeweiligen Dosisleistung und von der jeweiligen Dosis, von welcher aus in den Bereich niedriger Dosen bzw. kleiner Dosisleistung extrapoliert wird. Darüber hinaus hängt er von der Strahlenqualität der betrachteten Strahlung ab und damit auch von der Energie der Strahlung (Trabalka und Kocher 2007). Die Art und Größe dieser Abhängigkeiten sind im Einzelnen jedoch nur unzureichend bekannt. Daher kommt dem DDREF – welcher Wert ihm auch zugeordnet sein mag – im Strahlenschutz eher eine allgemeine, nicht auf das Detail gerichtete Bedeutung zu. Unter Berücksichtigung all jener Abhängigkeiten werden die Effekte tatsächlich nur in einem konstanten „Faktor“, dem DDREF, zusammengefasst. Für die Belange des praktischen Strahlenschutzes kam die ICRP im Jahr 2007 zu dem Schluss, „that the adoption of the LNT model combined with a judged value of DDREF provides a prudent basis for practical purposes of radiological protection (i.e. the management of risks from low-dose radiation exposure in prospective situations)“ (ICRP 2007). Die ICRP hat im Jahr 2013 eine Task Group eingerichtet, um die Frage des DDREF neu zu diskutieren.

Die Strahlenschutzkommission hatte sich der Argumentation der ICRP bereits bei ihren Kommentaren zu ICRP 103 nicht angeschlossen und plädierte vielmehr für einen DDREF = 1, also für die Anwendung eines „reinen“ LNT-Modells (SSK 2006).

Literatur

3.1 In-vitro-Studien

3.1.1 Dosisabhängigkeiten

In-vitro-Studien wurden und werden häufig zur Begründung eines DDREF > 1 herangezogen, wobei vor allem der Bestimmung von Chromosomen-Aberrationen eine besondere Bedeutung beigemessen wurde. Es ist jedoch unklar, welche Rolle sie bei der Tumorinduktion spielen. Die starke Beachtung chromosomaler Veränderungen ist darauf zurückzuführen, dass man glaubte, mit der „Theory of dual radiation action“ (Kellerer und Rossi 1972) eine quantitativ belastbare Erklärung ihrer Entstehung gefunden zu haben, die es erlauben sollte, Dosis-Wirkungskurven auch in niedrige Dosisbereiche zu extrapolieren, in denen experimentelle Ergebnisse nicht vorlagen. Heute geht man allgemein davon aus, dass über einen großen Dosisbereich betrachtet im Bereich niedriger Dosen (einige 100 mGy) andere biologische Mechanismen wirken können als im Bereich hoher Dosen. Es ist allerdings nicht bekannt, welche Rolle diese Mechanismen bei niedrigen Dosen letztendlich für die Entstehung von gesundheitlichen Effekten spielen.

Neben den Chromosomenaberrationen sind andere untersuchte Effekte beispielsweise die Auslösung von Mutationen, der Verlust der Koloniebildungsfähigkeit sowie die In-vitro-Transformation. Neuerdings sind auch epigenetische Ansätze in das Zentrum des Interesses gerückt. Der Weg von der initialen Energiedeposition bis zur Manifestation eines Tumors ist lang und äußerst komplex (z. B. die Rolle des Immunsystems), was die Übertragbarkeit von In-vitro-Resultaten auf die Situation im menschlichen Körper sehr in Frage stellt. Hinzu kommt, dass bei zellulären Endpunkten nur selten zuverlässige Resultate bei niedrigen Dosen zu erreichen sind.

Die quantenhafte Struktur der Energieübertragung bei der Wechselwirkung ionisierender Strahlung mit Materie impliziert, dass es in einem Einzelereignis grundsätzlich keine beliebig kleine Energiedeposition geben kann. Die geringste deponierte Energiemenge bei einem Einzelereignis hängt von den Dimensionen des betrachteten Bereichs und dem LET der Strahlung ab. Bei Verringerung der Dosis reduziert sich nur die Zahl der zufällig verteilten Ereignisse in einem betrachteten Volumen, der im Mittel pro Ereignis deponierte Energiebetrag bleibt jedoch gleich. Falls die betrachteten Effekte linear von der Dosis abhängen, folgt aus dieser Überlegung, dass es für sie keine Schwellenwerte geben kann, diese sind also grundsätzlich nur möglich, falls eine nicht-lineare Dosis-Wirkungsbeziehung vorliegt.

Nicht-Linearitäten können auf verschiedene Ursachen zurückgeführt werden: Der einfachste Fall ist eine direkte Wechselwirkung zwischen (dosisproportional induzierten) Primärläsionen, z. B. DNA-Doppelstrangbrüchen (DBS), wie z. B. in der „Zweitreffertheorie“ zur Erklärung der Entstehung von Chromosomenaberrationen postuliert. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass die Wahrscheinlichkeit von Fehlern bei der Reparatur primärer Schäden mit deren Anzahl in einer Zelle ansteigt. Für Endpunkte, die auf einer Prozessierung der Primärläsionen durch die Zelle beruhen, könnte ein Schwellenwert auftreten, falls die Aktivierung der zellulären Prozesse erst oberhalb einer bestimmten Schadensmenge einsetzt. Umgekehrt könnten Sättigungsmechanismen zu einem Abflachen der Dosis-Wirkungsbeziehung führen. Nicht-lineare Abhängigkeiten können auch dadurch verursacht sein, dass auch nicht direkt von der Strahleneinwirkung betroffene Zellen Antwortsreaktionen zeigen (Bystander-Effekt) oder wenn Effekte erst verzögert in Nachkommen bestrahlter Zellen auftreten.

Inwieweit solche Prozesse für die Tumorentstehung relevant sind, ist unbekannt. Insofern können In-vitro-Studien zwar wichtige Anhaltspunkte liefern, sind aber nicht geeignet, Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeiten für die Tumor­induktion zu begründen.

DNA-Schäden

DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) werden durch locker ionisierende Strahlen über einen Bereich von 5 Zehnerpotenzen (1 mGy bis 100 Gy) in linearer Abhängigkeit von der Dosis induziert (Rothkamm und Löbrich 2003, Löbrich und Kiefer 2006).¹⁵ In Abhängigkeit von den genetischen Eigenschaften des untersuchten Systems können DSB repariert werden, dieser Prozess ist allerdings nicht fehlerfrei und kann zur Entstehung von Chromosomenaberrationen oder Mutationen führen. Die Wahrscheinlichkeit der Reparatur ist dosisabhängig. Bei Exposition < 10 mGy bleiben DSB sowohl in vitro als auch in vivo über lange Zeit erhalten (Grudzenski et al. 2010). In diesem Fall konnte die DSB-Reparatur jedoch durch H₂O₂ in Konzentrationen angeregt werden, die zu gering sind, um selbst DSB zu induzieren. Dies Phänomen lässt sich durch die Annahme interpretieren, dass durch Sauerstoffradikale, Einzelstrangbrüche oder Basenveränderungen Reparaturprozesse angeregt werden können, was auch dadurch gestützt wird, dass eine Reihe reparaturrelevanter Gene, die bei sehr niedrigen Dosen inaktiv sind, durch die Behandlung mit H₂O₂ hochreguliert werden (Grudzenski et al. 2010). Auf Fragen der Genregulation wird weiter unten noch eingegangen. Es muss derzeit offenbleiben, ob aus den beschriebenen Resultaten generell auf eine erhöhte Empfindlichkeit bei sehr niedrigen Dosen geschlossen werden kann, zumal in anderen Zelltypen und exponentiell wachsenden Populationen auch bei sehr niedrigen Dosen (um 1 mGy) eine vollständige DSB-Reparatur gefunden wurde (Asaithamby und Chen (2009).

Die Bedeutung von Reparaturprozessen für die experimentelle Bestimmung von DSB sowie möglicherweise die Ausbildung zellulärer Strahlenschäden wird durch eine neuere Arbeit von Neumaier et al. (2012) belegt. Ähnlich wie andere Autoren benutzten sie durch spezielle cytologische Techniken nachweisbare an DSB bindende Proteine, verfolgten aber auch den zeitlichen Verlauf der Ausbildung dieser Bindungen. Sie fanden, dass die mit dieser Methode abgeschätzte Zahl von durch Röntgenstrahlen induzierten DSB („Foci“) über den untersuchten Dosisbereich (50 mGy bis 4 Gy) nicht gleichmäßig proportional mit der Dosis anstieg. Bei niedrigen Dosen wurden signifikant mehr Foci pro Dosiseinheit gemessen als bei höheren. Dies wird durch die Annahme interpretiert, dass benachbarte DSB sich zu „Reparaturzentren“ aggregieren, die im mikroskopischen Bild als Foci erscheinen, somit also einen einzelnen DSB vortäuschen. Falls man, wie die Autoren annehmen, postuliert, dass diese aggregierten DSB vor allem den Ausgangspunkt für fehlerhafte Reparaturprozesse und somit auch Mutationen und Transformationen sein könnten, ergäbe sich daraus ein überproportionaler Anstieg für solche Endpunkte bei höheren Dosen, wodurch eine nicht-lineare Dosis­abhängigkeit plausibel gemacht werden könnte. Allerdings muss bemerkt werden, dass die beschriebenen Annahmen auch schon vorher gemacht wurden (z. B. zur Erklärung der Entstehung von Chromosomenaberrationen) und somit durch die neuen experimentellen Ergebnisse, so wichtig sie für die Quantifizierung primärer Strahlenschäden sind, für das Verständnis der Tumorinduktion keine neuen Argumente geliefert werden.

Chromosomenaberrationen

Für Chromosomenaberrationen findet man bei Röntgen- und Gamma-Strahlen in der Regel eine linear-quadratische Abhängigkeit, dies gilt sowohl für dizentrische (instabile) Aberrationen als auch für (stabile) Translokationen (UNSCEAR 2000, Sasaki 2009). Die Empfindlichkeit dieser Methodik ist begrenzt. In Säugerzellen können statistisch signifikante Resultate bei erheblichem experimentellem Aufwand nur bei Dosen deutlich über 20 mGy nachgewiesen werden (UNSCEAR 2000, dort auch weitere Literaturangaben).

In einer Reihe von Studien wurden strahleninduzierte einfache und komplexe Chromosomen-Austauschaberrationen (Beteiligung von mehr als zwei Bruchpunkten) hinsichtlich ihrer Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeit untersucht (Loucas et al. 2004, Cornforth 2006). Bei großen Dosisleistungen erhält man für die Gesamtheit aller Aberrationen eine linear-quadratische Dosisabhängigkeit, wobei allerdings, wie eine nähere Analyse zeigt, die Nicht-Linearität ausschließlich auf komplexe Aberrationen zurückgeht. Im Falle sehr kleiner Dosisleistungen erhält man eine klar lineare Dosisabhängigkeit (siehe unten Abbildung 3.1). Es zeigt sich ein nur schwacher Dosis-Effekt (schwache Abweichung von einer Linearität), jedoch ein starker Dosisleistungs-Effekt (ca. Faktor 5 bei Steigung im linearen Teil). Daraus könnte man folgern, dass in diesem Falle komplexe Aberrationen nicht gebildet werden, was jedoch nicht der Fall ist. Zwar ist ihr Anteil deutlich geringer, jedoch bleibt er signifikant.

Zellüberleben, Mutationen, In-vitro-Transformation

Die Überlebenskurven für Säugerzellen nach Exposition mit locker ionisierenden Strahlen zeigen im Allgemeinen eine nicht-lineare Dosisabhängigkeit, die häufig durch eine linear-quadratische Funktion beschrieben wird, wobei die niedrigsten experimentell erfassbaren Dosen jedoch um 0,5 Gy liegen. Mit Hilfe besonderer Techniken ist es heute möglich, auch niedrigere Bereiche zu erfassen. Dabei zeigten sich überraschende Befunde: Im Bereich von ca. 300 mGy bis 600 mGy ergaben sich deutliche Abweichungen von den „Standardüberlebenskurven“, die Zellen waren erheblich empfindlicher als erwartet. Dieses Phänomen, das allerdings nicht in allen Zelltypen gefunden wird, wird als „low dose radiation hypersensitivity (HRS)“ bezeichnet. Das Überleben bei niedrigen Dosen kann also nicht aus der Rückextrapolation von hohen Dosen ermittelt werden. Das beschriebene Verhalten kann durch die Annahme erklärt werden, dass erst bei höheren Dosen Reparaturprozesse induziert werden, die bei niedrigeren inaktiv bleiben (Marples und Joiner 1993). Der Übergang wird offenbar durch eine Aktivierung des ATM-Gens („Ataxia teleangiectasia mutated“) bewirkt, das eine wichtige Rolle bei der Auslösung von strahleninduzierten Verzögerungen des Zellzyklus spielt. Es ist schon lange bekannt, dass nach Exposition der Fortgang der G2-Phase im Zellzyklus verlangsamt und dadurch Zeit für eine Schadensreparatur gewonnen wird. Dieser „klassische G2-checkpoint“ liegt relativ spät in der G2-Phase. Seit kurzem ist jedoch auch ein „früher“ G2-Kontrollpunkt bekannt, für dessen Funktion offenbar das ATM-Gen eine entscheidende Rolle spielt (Xu et al. 2002) und der durch eine klare Dosisschwelle von weniger als 400 mGy charakterisiert wird (Krueger et al. 2007a), bei niedrigeren Dosen wird der Zellzyklusablauf nicht angehalten Die Dauer der Verzögerung am „frühen“ G2-Verzögerungspunkt ist dosisunabhängig, im Gegensatz zu dem „klassischen“ G2-Block, dessen Länge mit der Dosis ansteigt. Die hohe Empfindlichkeit bei sehr niedrigen Dosen resultiert daraus, dass die frühe Zellzykluskontrolle, deren Schwelle bei ca. 10 DSB bis 20 DSB liegt (Löbrich und Jeggo 2007), nicht aktiviert wird und somit keine Zeit für die Reparatur der DSB zur Verfügung steht. Die Zellen mit unreparierten DSB scheiden dann wahrscheinlich durch Apoptose aus (Krueger et al. 2007b). Das Phänomen der HRS ist bisher nur in Bezug auf das Überlebensverhalten nachgewiesen (Übersicht bei Marples und Collis 2008), es lässt sich als ein Schutzmechanismus gegen die Proliferation von Zellen mit vererbbaren Schäden deuten und kann somit nicht als Beleg für eine erhöhte Empfindlichkeit in Bezug auf stochastische Wirkungen herangezogen werden. Um diese zu begründen, wären auf zellulärer Ebene entsprechende Studien zur Mutationsauslösung oder zur In-vitro-Transformation notwendig, die nicht vorliegen.

Die Mutationsauslösung in Säugerzellen durch Niedrig-LET-Strahlung zeigt in den meisten Fällen eine linear-quadratische Abhängigkeit von der Dosis. Die verfügbaren Methoden erlauben allerdings keine Untersuchungen bei sehr niedrigen Dosen, die unterste Grenze liegt bei ca. 250 mGy in menschlichen Lymphoblastoid-Zellen (TK₆), die sehr empfindlich reagieren (König und Kiefer 1988). Eine Erhöhung der Sensibilität bei niedrigen Dosen konnte bisher nicht gefunden werden.

Von allen zellulären Parametern hat die In-vitro-Transformation die engste Beziehung zur Risikoabschätzung für stochastische Effekte. Sie kann in speziellen Zellsystemen untersucht werden. Repräsentative Daten wurden in einer europäischen Gemeinschaftsstudie ermittelt, an der sechs Laboratorien teilnahmen (Mill et al. 1998). In den am häufigsten verwendeten C3H10T_1/2-Zellen erhält man von 250 mGy bis 5 Gy eine lineare Dosis-Wirkungsabhängigkeit, wenn eine Korrektur für den Anteil abgetöteter Zellen durchgeführt wird. Über das Verhalten bei geringeren Dosen liegen keine Untersuchungen vor.

Bystander-Effekt, verzögerte Wirkungen, genomische Instabilität¹⁶, Adaptive Response

Strahlenwirkungen können sich auch in Zellen zeigen, die nicht direkt getroffen wurden. Dieses Phänomen, das üblicherweise als Bystander-Effekt bezeichnet wird, kann entweder durch gezielte Expositionen einzelner Zellen mit Hilfe von Mikrostrahlanlagen oder aber auch durch den Einfluss von Kulturmedien bestrahlter Populationen auf unbestrahlte Zellen demonstriert werden. Es widerspricht der klassischen Vorstellung, dass nur direkte Energiedepositionen strahlenbiologische Wirkungen hervorrufen. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nach wie vor umstritten, sicher scheint jedoch zu sein, dass bestrahlte Zellen chemische Signale abgeben, die in den Empfängern strahlentypische Effekte auslösen. Dazu gehören Verlust der Teilungsfähigkeit, Chromosomenaberrationen (Lorimore et al. 1998), Schwester-Chromatid-Austausche (Lehnert et al. 1997), Mikrokerne (Belyakov et al. 2001), Mutationen (Nagasawa und Little 1999) sowie neoplastische Transformationen (Sawant et al. 2001). Der Bystander-Effekt spielt naturgemäß vor allem bei niedrigen Dosen eine Rolle, bei denen ein nennenswerter Anteil der Zellpopulation nicht direkt getroffen wird. Er führt zu einer (virtuellen) Vergrößerung des Treffbereichs und somit zu einer größeren Strahlenwirkung als auf Grund konventioneller Dosimetrie zu erwarten wäre.

In Zellen, die eine Bestrahlung überlebt haben, zeigen sich häufig verzögerte Wirkungen: das Koloniebildungsvermögen ist auch nach mehreren Generationen deutlich (abhängig von der ursprünglichen Dosis) vermindert, und es kommt auch zu verzögertem Auftreten von Mutationen. Ihr Spektrum unterscheidet sich von dem der direkt induzierten, was darauf hindeutet, dass durch die Strahleneinwirkung eine gewisse Labilisierung des Genoms bewirkt wird, die üblicherweise als „genomische Instabilität“ bezeichnet wird (Smith et al. 2003, Streffer 2010). Dieses Phänomen wurde zuerst in bestrahlten Zweizellzygoten von Mausembryonen gefunden (Pampfer und Streffer 1989), später auch in menschlichen Knochenmarkszellen (Kadhim et al. 1995). Nach heutiger Einschätzung könnte sie eine entscheidende Rolle bei der Karzinogenese spielen, allerdings gibt es Hinweise, dass sie in vitro nur in transformierten Zellen auftritt (Dugan und Bedford 2003), was diese interessante Hypothese in Frage stellen würde. Die bisher beschriebenen Phänomene können tendenziell zu einer höheren Empfindlichkeit bei niedrigen Dosen führen, als man durch eine Extrapolation von größeren Dosen erwarten würde.

Ein anderer Effekt, der als Adaptive Response bezeichnet wird, äußert sich in einer protektiven Wirkung niedriger Dosen. Durch eine Vorbestrahlung mit einer Dosis im Bereich von 10 mGy bis 200 mGy („priming dose“) kann das Schadensniveau bei einer folgenden Exposition mit deutlich höheren Dosen („challenging dose“) signifikant verringert werden. Dies wurde zunächst für Chrosomenaberrationen gefunden (Olivieri et al. 1984), später aber auch für andere Endpunkte demonstriert, nämlich Mutationen und Koloniebildungsfähigkeit (Zhou et al. 2003, Cai und Liu 1990) sowie neoplastische Transformationen (Elmore et al. 2008). Der Adaptive Response zeichnet sich durch eine große Variabilität aus und wird durchaus nicht in allen Systemen gefunden (Preston 2005, Schwartz 2007, Tapio und Jacob 2007).

Beeinflussung der Genaktivität und epigenetische Effekte

Zellen reagieren auf eine Strahlenexposition durch eine Veränderung der Aktivität einer großen Zahl von Genen (Criswell et al. 2003, Ljungman 2010), u. a. auch derjenigen, die an Reparaturprozessen und der Zellzyklusregulation beteiligt sind. Das Muster der Sätze von betroffenen Genen und das Ausmaß der induzierten Veränderungen unterscheiden sich allerdings bei hohen und niedrigen Dosen (Amundson et al. 2003, Ding et al. 2005). Auf der Basis dieser Befunde wurden Modelle entwickelt, welche die Phänomene des Bystander-Effekts und des Adaptive Response auf molekularer Grundlage erklären sollen (siehe z. B. Matsumoto et al. 2009), allerdings harren sie noch der Bestätigung. Neben diesen sogenannten „non-targeted effects“ oder „delayed effects“ sind in den letzten Jahren zunehmend stärker auch sogenannte „epigenetische Effekte“ für das Verständnis von regulatorischen Zellprozessen wichtig geworden. Epigenetische Effekte nehmen auf die Regulierung der Genexpression Einfluss, ohne dass die Information hierfür auf der DNA gespeichert sein muss. Welche Rollen „non-targeted effects“, „delayed effects“ oder epigenetische Einflüsse auf strahleninduzierte molekulare und zelluläre Effekte und deren Reparatur haben, ist jedoch weitgehend ungeklärt (Little 2010). Dies trifft insbesondere auf deren mögliche modifizierende Einflüsse auf Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeiten zu.

3.1.2 Dosisleistungsabhängigkeiten

Bei kleinen Dosisleistungen findet man eine deutlich verringerte Ausbeute an Chromosomen-Aberrationen (siehe Abbildung 3.1). Die Dosis-Wirkungskurve ist rein linear mit einer im Vergleich zu akuter Exposition um einen Faktor 5 geringeren Steigung. Ein ähnliches Verhalten ist in den meisten Fällen auch in Bezug auf das Zellüberleben zu finden. Ein Absenken der Dosisleistung führt bei dem Verlust der Koloniebildungsfähigkeit in der Regel zu einem verringerten Effekt (Amdur und Bedford 1994), bei einigen Zelllinien zeigt sich jedoch auch ein „inverser Dosisleistungs-Effekt“, d. h. eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit, wenn die Dosisleistung unter 300 mGy/h liegt (Mitchell et al. 2002), was mit der „low dose hypersensitivity“ (siehe unten) in Verbindung gebracht wird. Ein solches Verhalten hängt offenbar von genetischen Faktoren ab und wird nicht durchgängig gefunden (Williams et al. 2008). In einer neueren Arbeit wurde die Wirkung unterschiedlicher Dosisleistungen auf die Bildung von Mikrokernen untersucht, wobei gefunden wurde, dass die Ausbeute von Mikrokernen bei sinkender Dosisleistung zunimmt (Brehwens et al. 2010).

Bei In-vitro-Transformationen wurde eine protektive Wirkung einer Bestrahlung mit kleinen Dosisleistungen gefunden (Elmore et al. 2006, Elmore et al. 2008), welche auf einen Adaptive-Response-Effekt zurückgeführt wurde (Ko et al. 2006). Die Autoren folgern daraus, dass unter diesen Bedingungen von einem verringerten Krebsrisiko auszugehen ist.

Ein deutlicher „inverser Dosisleistungs-Effekt“ („inverse dose rate effect“) wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen und in unterschiedlichen Zelllinien für die Mutationsauslösung gefunden, die Mutantenausbeute pro Dosis steigt bei sinkender Dosisleistung an (Vilenchik und Knudson 2000), ein überraschendes Ergebnis, das für Gamma-Strahlen bereits seit dem Jahr 1990 festgestellt (Crompton et al. 1990), jedoch nur wenig beachtet wurde. Eine nähere Analyse zeigt, dass dieses Phänomen nur in exponentiell wachsenden, nicht aber in stationären Zellpopulationen auftritt (Brehwens et al. 2010, Kiefer et al. 2002).

Abbildung 3.1: Anzahl der Bruchstellen pro Zelle bei Chromosomen-Austauschaberrationen in Abhängigkeit von der Dosis bei verschiedenen Dosisleistungen. Die Parameter α und β geben den linearen bzw. quadratischen Term in der linear-quadratischen Beziehung (siehe Gl. 2.1) an, c ist der Achsenabschnitt der Polynome. Dreiecke geben „komplexe“ Aberrationen (mehrere Bruchstellen pro Austausch), Kreise „einfache“ Aberrationen (eine oder wenige Bruchstellen pro Austausch) an.

3.1.3 Fazit

Auf molekularer und zellulärer Ebene (In-vitro-Studien) lässt sich bei verschiedenen Zellsystemen und in Abhängigkeit von den untersuchten Endpunkten eine Vielzahl von linearen und nicht-linearen Effekten beobachten. Über einen großen Dosisbereich betrachtet geht man heute davon aus, dass im Bereich niedriger Dosen (< 100 mGy) andere biologische Mechanismen wirken können als im hohen Dosisbereich. Es ist allerdings nicht bekannt, welche Rolle diese Mechanismen bei niedrigen Dosen letztendlich für die Entstehung von gesundheitlichen Effekten spielen.

Hinsichtlich der Bedeutung zur Beurteilung eines DDREF ergibt sich hieraus kein klares Bild. Während die Anzahl der Doppelstrangbrüche und anderer strahleninduzierter DNA-Schäden linear mit der Dosis ansteigen, weisen Chromosomenaberrationen und Reparaturvorgänge zumindest teilweise nicht-lineare Dosis-Wirkungskomponenten auf. Abhängigkeiten von der Dosisleistung können in einer Reihe von Effekten beobachtet werden, wobei allerdings nicht in jedem Fall eine Reduzierung der Effektivität bei kleiner Dosisleistung gefunden wird. Es gibt allerdings keine eindeutigen Hinweise für einen klaren Zusammenhang von Dosis- und Dosisleistungs-Effekten, vielmehr scheinen sie weitgehend „entkoppelt“ zu sein.

Da die Möglichkeiten der Epidemiologie bei niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen limitiert sind, wurde häufig die Ansicht vertreten, dass eine Antwort auf die offenen Fragen durch die Aufklärung grundlegender Mechanismen mit Hilfe von In-vitro-Studien erwartet werden kann. Nach derzeitigem Forschungsstand ist die Lage bei In-vitro-Studien jedoch ambivalent, sodass sie kaum zur Begründung des DDREF herangezogen werden können. Während über lange Zeit davon ausgegangen wurde, dass Dosis-Wirkungskurven für Chromosomenaberrationen, Mutationsinduktion und den Verlust der Koloniebildungsfähigkeit nach Einwirken locker ionisierender Strahlen generell durch eine linear-quadratische Funktion beschrieben werden, ist diese Vorstellung, die letztlich auf mikrodosimetrischen Überlegungen beruhte und eine theoretische Begründung für Nicht-Linearitäten und damit auch für Dosisleistungs-Effekte liefert, durch neue Untersuchungen und die Demonstration „unkonventioneller“ Effekte (Bystander-Effekt, „low dose hypersensitivity“, genomische Instabilität) in Frage gestellt worden.

Selbst wenn generell von nicht-linearen Effekten auf der In-vitro-Ebene ausgegangen werden kann, ist weitgehend unklar, ob und wie sie in komplexen biologischen Prozessen zusammenwirken und ob und in welcher Weise für die Krebsentstehung Nicht-Linearitäten in vivo „weitergegeben“ werden.

Literatur

3.2 In-vivo-Studien

3.2.1 Tierstudien zum DDREF

Die Ergebnisse von Tierversuchen haben einen beträchtlichen Einfluss auf die Entscheidungen gehabt, einen DDREF einzuführen und auch in Zukunft zu benutzen. BEIR VII (2006) schloss z. B. „…animal data relating to protracted radiation exposures provide a convincing argument for the inclusion of DDREF in judgments about cancer risk at low doses and low dose rates. The animal data showing reduction in carcinogenic effectiveness, including life shortening, following protracted exposure constitute the strongest element in this argument…“.

Anfängliche Auswertungen von Tierversuchen in Bezug auf den DDREF kamen zu dem Schluss, dass die Form der Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen verschiedenen Spezies und Tumorarten sehr stark variiert. Nichtsdestotrotz wurde festgestellt, dass die Mehrzahl vorhandener „relevanter“ Daten eine linear-quadratische Beziehung unterstützt (BEIR VII). Eine detaillierte Darstellung der Studien findet sich in Anhang A.

Es ist gerade dieser Bezug auf die selektive Auswahl vorhandener „relevanter Daten“, welche die Hauptschwäche der Interpretation von Tierversuchen darstellt. Die Entscheidung, ob eine spezielle Studie relevant ist, macht einen willkürlichen Eindruck, wobei die Entscheidung auf nicht transparente Argumente gestützt wird. Zum Beispiel wurden Ovarialtumoren und Lymphome des Thymus von BEIR VII ausgeschlossen, aber Tumoren der Harderschen Drüse, für die es im Menschen kein Äquivalent gibt, wurden berücksichtigt (siehe BEIR VII Kapitel 3). Darüber hinaus muss die Übertragung von Daten aus Untersuchungen mit Mäusen auf die menschliche Situation mit Vorsicht vorgenommen werden, vor allem weil die unterschiedliche genetische Ausstattung verschiedener Inzucht-Mäusestämme einen großen Einfluss darauf hat, welche Tumorart besonders häufig vorkommt. Die Histologie üblicher strahleninduzierter Maus­tumoren, z. B. der Schilddrüse und der Brust, korrespondieren nicht mit den strahleninduzierten Tumoren bei Menschen, wie sie z. B. in der Life Span Study oder nach dem Tschernobyl-Unfall gefunden werden.

Aus Zweckmäßigkeitsgründen und um die Auswertungskriterien konstant zu halten, beschränkt sich diese detaillierte Übersicht im Wesentlichen auf Mausmodelle. Die Hauptschlussfolgerungen können nichtsdestoweniger auch auf Studien mit anderen Spezies übertragen werden (besonders Studien mit Ratten und Beaglehunden).

Die Bedeutung von Studien an Maus-Inzuchtlinien in der Strahlenbiologie ist nicht unumstritten. Inzuchtstämme wurden ursprünglich zur Beantwortung einer Vielzahl biologischer Fragestellungen gezüchtet, um einerseits die phänotypische Selektion von gewünschten Merkmalen und andererseits weniger gewünschte Merkmale auszuschließen. Die Strahlenempfindlichkeit dieser Stämme ist allgemein sehr viel höher als von anderen kürzer lebenden Wildtypmäusen. Außerdem zeigen die meisten Linien ein ungewöhnlich hohes sporadisches Aufkommen von einer oder mehreren Krebsarten.

3.2.2 Der Einfluss von „Non-Target-Processes“ auf die Form der Dosis-Wirkungskurven und damit auch auf den DDREF

Eine Zahl experimenteller Beobachtungen zeigt, dass die Dosis-Wirkungsbeziehungen von Zellen und Geweben von der Linearität abweichen können, insbesondere in dem Bereich niedriger Dosen. Prozesse wie der Adaptive Response, eine erhöhte Zellabtötung nicht direkt getroffener Zellen, und darüber hinaus die induzierte genetische Instabilität, sowohl getroffener als auch von Bystander-Zellen, können alle dazu führen, dass die in vitro beobachteten biologischen Effekte nicht linear zur Strahlendosis verlaufen (vgl. Kapitel 3.1). Die Dosen, bei denen diese Prozesse in vitro gefunden werden, liegen in Bereichen, wo Tierstudien zu unempfindlich sind, um einen Anstieg (oder einen Abfall) über die Spontanrate der Krebsinzidenz hinaus zu demonstrieren. Es gibt also keine experimentelle Evidenz, die für oder gegen diese Prozesse spricht, welche eine Nicht-Linearität der Krebsinduktion bei niedrigen Dosen stützen würden.

3.2.3 Studienarten

3.2.3.1 Der Einfluss des Studiendesigns auf die Krebsinzidenz, die Latenzzeiten und die Mortalität

Es gibt beträchtliche Variationen in der Wachstumsgeschwindigkeit, der Verteilung von Metastasen und der Mortalität bei verschiedenen Tumorarten. Diese Parameter können alle beeinflusst werden durch den Tierstamm, das Geschlecht, das Alter, die Haltungsbedingungen – wie später noch diskutiert wird –, aber sie hängen auch erheblich von der Art der Tierhaltung und dem Versuchskonzept ab. Zum Beispiel werden in einigen Studien über die gesamte Lebenszeit die Tiere zu einem Zeitpunkt getötet, wenn das erste Mal eine Wachstumszunahme des Tumors festgestellt wird. Das kann bedeuten, dass Tiere mit äußerlich sichtbaren langsam wachsenden strahleninduzierten Tumoren mit niedriger Malig­nität (wie z. B. Osteosarkome oder Plattenzellkarzinome der Haut) in einigen Laboratorien zu einem früheren Zeitpunkt getötet werden, während an anderen Instituten diese Tiere unter Umständen an einem zweiten schneller wachsenden Tumor mit einer längeren Latenzzeit sterben würden. Dieses ist von besonderem Einfluss, wenn der zweite Tumor spontan entsteht, z. B. wie Lymphome in hohem Alter.

In vielen Publikationen sind die angewendeten diagnostischen Kriterien unklar. Zudem ist die Zuordnung der Mortalität zu einem bestimmten Tumor oft schwierig. In den Fällen mehrfacher Tumoren wird oft der besonders augenscheinliche (größte) Tumor als Todesursache angegeben. Nur nach einer sorgfältigen pathologischen Untersuchung kann man die Relevanz jedes Tumors klar bestimmen und die Todesursache korrekt angeben.

Eine alternative Strategie wurde von Fry (Fry 1992) angegeben, die darin besteht, die Tumorart zu vernachlässigen und nur das Ausmaß der Lebensverkürzung als Ausdruck der Gesamtheit aller strahleninduzierten Tumoren zu benutzen. Hier wird der Tod durch den besonders malignen Tumor herbeigeführt, wenn er sich in einem kritischen Organ, z. B. der Lunge, ausbreitet. Das bedeutet, dass Mäuse, die in Bezug auf Metastasen in der Lunge besonders empfindlich sind, eine größere Lebenszeitverkürzung zeigen als Stämme, bei denen diese besondere Anfälligkeit der Lunge nicht vorliegt. An anderer Stelle wird diskutiert, in welcher komplexen Weise Regulationssysteme die Lebenszeit in Tiermodellen bestimmen und wie dieser Parameter (genauso wie die Krebsinzidenz) durch verschiedene andere Variablen verfälscht wird.

3.2.3.2 Der Einfluss der Altersverschiebung bei Expositionen mit chronischer Bestrahlung

Ein besonderes Problem bei dem Vergleich akuter Expositionen mit zeitlich ausgedehnten Bestrahlungen über eine lange Periode ist der Effekt des Alters zum Zeitpunkt der Exposition. Heidenreich u. a. (2006) zeigten, dass bei Anwendung des „2-stages clonal expansion“-Modells (unter der Annahme von LNT) ein DDREF von 2 für Lungentumoren aus der JANUS¹⁷-Studie in γ-bestrahlten Mäusen gewonnen werden kann (akute Exposition in einem Alter von 110 Tagen gegenüber einer fraktionierten Bestrahlung über einen Zeitraum von 24 oder 60 Wochen). Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass dasselbe Ergebnis auch durch die niedrigere Inzidenz erklärt werden könnte, die sich dadurch ergibt, dass bei der Langzeit-Bestrahlung der größte Teil der Dosis Mäusen im hohen Lebensalter appliziert wurde. Es wäre angemessener gewesen, den Vergleich mit akuten Bestrahlungen bei Mäusen einer entsprechenden Altersgruppe durchzuführen.

Einen zweiten Kritikpunkt in Bezug auf die fehlende Beachtung des Alters bei der Exposition kann man leicht in Studien erkennen, in denen akute Dosen mit Langzeit-Bestrahlung verglichen werden. Sehr oft wird die akute Dosis den jüngsten Tieren gegeben, während die Zeit, die für eine Langzeit-Bestrahlung benötigt wird, dazu führt, dass die Tiere in einem höheren Lebensalter exponiert werden. Üblicherweise wird nicht sichergestellt, dass akute und Langzeit-Expositionen bei Tieren desselben Alters durchgeführt werden.

3.2.3.3 Unterschiede in der Art der Dosisapplikation

Die Studien mit Mäusen umfassen einen weiten Bereich verschiedener Expositionsmodalitäten, sie erstrecken sich von einer einzigen akuten Dosis bis hin zu einer chronischen Exposition über die gesamte Lebenszeit bei sehr kleinen Dosisleistungen. Zwischen diesen beiden Extremen gibt es eine Vielzahl von Fraktionierungs- und Protaktionsprozeduren, die einen nahezu endlosen Einfallsreichtum demonstrieren.

3.2.3.4 Datenauswertung

Es gibt eine Vielzahl unterschiedlicher Strategien, um die Datensätze von Tierstudien zu normieren und zu korrigieren. Darunter ist die Korrektur für konkurrierende Todesursachen besonders wichtig, da die Tiere nach dem Auftreten eines Tumors normalerweise nicht länger in die Analyse der Inzidenz für spätere Tumortypen eingeschlossen werden. Die Wichtigkeit der Korrektur für konkurrierende Gründe wird am besten illustriert durch Studien von strahleninduzierten Osteosarkomen, die durch Goessner in einem Übersichtsartikel (1999) zusammengefasst wurden. Bei den niedrigsten Dosen treten Osteosarkome in konsistenter Weise deutlich häufiger auf als das maligne fibröse Histiosarkom (malig­nant fibrous histiosarcoma). Wenn die Dosen erhöht werden, geht der Anteil der Osteosarkome zurück, während die Inzidenz von malignen fibrösen Histiozytomen (malignant fibrous histiocytoma, MFH) ansteigt. Goessner interpretierte diese Verschiebung im Tumorspektrum durch eine Balance zwischen den unterschiedlichen Empfindlichkeiten in Bezug auf die Zellabtötung und die maligene Transformation verschiedener Zelltypen. Dieses ist wichtig, wenn man die Studien von Ullrich und Storer (siehe unten) betrachtet. Die Autoren beobachten hier eine Abnahme der Inzidenz von Retikulumzellsarkomen (follikuläre B-Zell-Lymphome, FBL) mit steigender Strahlendosis, aber zugleich auch einen Anstieg der Inzidenz anderer hämatopoetischer Malignitäten mit der Dosis. Es ist wahrscheinlich, dass die Inzidenz dieser verbreiteten Spontanlymphome aufgrund der Konkurrenz der strahleninduzierten Tumoren abnimmt.

3.2.3.5 Spontane im Vergleich zu induzierten Tumoren

Es ist nahezu unmöglich festzustellen, ob irgendein individueller Tumor durch Strahlung verursacht worden ist. Mögliche Ausnahmen könnte das Auftreten in unnormal frühen oder späten Altersperioden sein (z. B. das Auftreten von Lymphomen viele Monate vor dem Höhepunkt spontaner Lymphome in mit ²²⁷Th-bestrahlen Mäusen) oder das Auftreten eines histologischen Typus, der üblicherweise in den beobachteten Tierstämmen nicht festgestellt wird (z. B. Akute myeloische Leukämie [AML], die nur nach einer Bestrahlung in CBA-Mäusen zu finden ist, und Osteosarkome, die nicht als spontane Tumoren in allen üblichen Inzuchtstämmen auftreten).

3.2.3.6 Die Vermengung der Parameter Lebenszeitverkürzung und Krebs als Todesursache

Es muss beachtet werden, dass die Möglichkeiten von Tierstudien für die Beschreibung einer Dosis-Wirkungskurve bei niedrigen Dosen (weniger als 100 mGy) durch das Auftreten endogener spontaner Tumoren begrenzt werden, da auch bei nicht-exponierten Tieren (0 Gray) eine nennenswerte Krebsinzidenz festzustellen ist.

Inzucht-Mausstämme zeigen enorme stammspezifische Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz verschiedener Tumor­entitäten. Zum Beispiel weisen C3H-Mäuse höhere Lebertumorinzidenzen auf, hingegen BALB/c-Mäuse erhöhte Inzidenzen von Retikulumzell- und Brusttumoren (Jackson Laboratories inbred strain data 2012).

Deshalb ist selbst dann, wenn die Daten mit einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung kompatibel sind, die Aussagekraft von Tierstudien im Hinblick auf die Frage des DDREF im niedrigen Dosisbereich äußerst begrenzt.

3.2.4 Mögliche Fehlschlüsse bei Langzeit-Tierstudien

Bei Studien der Strahlenkarzinogenese in Tieren besteht die besondere Notwendigkeit, dass die experimentellen Bedingungen konstant gehalten werden und zwar über sehr lange Zeitperioden, sogar über Jahre.

3.2.4.1 Qualität der Dosimetrie für die Tierexperimente

Die Expositionsszenarien bei chronischen ausgedehnten oder fraktionierten Studien erfordern eine besondere Sorgfalt, um sicherzustellen, dass die Käfige um die Strahlenquelle rotiert werden und alle Tiere in einem Käfig vergleichbare Dosen erhalten. Ist dies nicht der Fall, dann können Unterschiede in der Bestrahlungsgeometrie die empfangenen Dosen und somit das Resultat beeinflussen. Änderungen in der Strahlenquelle selbst sind unwahrscheinlich. In einigen Studien wird die Strategie beschrieben, die angewandt wurde, um gleichmäßige Bestrahlungen sicherzustellen, andere beziehen sich auf Messungen, um die Einheitlichkeit des Strahlenfelds sicherzustellen, aber in einer Anzahl von Studien werden keine Einzelheiten angegeben.

3.2.4.2 Fluktuationen in der Hintergrundrate

Veränderungen des natürlichen Strahlenhintergrunds sollten bei Studien zur Karziogenese mit akuten Expositionen keine Rolle spielen. Selbst wenn niedrige Dosen angewandt werden, dürfte der Beitrag der Hintergrundstrahlung mini­mal sein. Bei chronischen Bestrahlungen und kleinen Dosisleistungen ist es möglich, dass Änderungen der Hintergrundstrahlung sowohl die Gesamtdosis als auch die Dosisleistung beeinflussen. Solche Veränderungen könnten infolge unbeabsichtigter Strahlenfreisetzungen in die Umwelt auftreten.

3.2.4.3 Schwankungen (Drift) bei den verwendeten Mäusestämmen

Eine ernstliche Komplizierung bei Studien mit einer großen Anzahl von Tieren ist die Notwendigkeit, regelmäßig neue Tiere in die Studie aufzunehmen, manchmal über eine Periode von Jahren. Eine Anzahl von Inzuchtstämmen zeigt nachweislich eine Kontaminierung mit genetischem Material von anderen Inzuchtstämmen, und es gibt auch Belege für nicht korrekte Paarungen, sogar bei anerkannten Tierzuchtfirmen. Eine Überprüfung der Reinheit der Linie bei Langzeit-Versuchen wird üblicherweise nicht angegeben, obwohl eine intelligente Planung sicherstellen kann, dass solche Vorfälle über alle Test- und Kontroll-Gruppen gleich verteilt sind.

3.2.4.4 Geschlecht

Alle Studien, die hier besprochen werden, machen Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Krebsinzidenzen und Lebenszeiten, da geschlechtsspezifische Inzidenzunterschiede der verschiedenen Tumoren bekannt sind. Ein zu beachtender geschlechtsspezifischer Aspekt ist, dass bei den Männchen einiger Linien aggressives Verhalten beobachtet wird. Die Tierzahl und die Käfiggröße spielen eine wesentliche Rolle, genauso wie das Umsetzen der Tiere von einem Käfig in einen anderen, um Platz zu sparen. Kämpfe und daraus resultierende Verletzungen können einen dramatischen Einfluss auf die Zahl der Tiere haben, die in Langzeit-Studien verloren gehen.

3.2.4.5 Jahreszeiten

Mäuse zeigen eine starke Variation ihrer endokrinen Funktionen mit der Jahreszeit, auch Tumorinzidenz und Lebensspanne werden durch sie beeinflusst. In der Tat zeigte die Studie der AML-Inzidenz von Mole und Mitautoren (Mole et al. 1983) einen achtmonatigen Unterschied in der Lebenszeit von Mäusen in Abhängigkeit von der Jahreszeit. Solche Jahreszeitunterschiede werden nicht immer erkannt oder protokolliert. Wenn Kontroll- und Test-Kohorten zu unterschiedlichen Zeiten in die Studie aufgenommen wurden, so kann es zu abweichenden Werten kommen.

3.2.4.6 Umgebung

Der Originalreport der Lebenszeitstudie des National Cancer Institute in Bezug auf Dosisleistungs- und Dosis-Effekte bei dem Überleben von Mäusen deuten auf ein erhöhtes Überleben der Gruppe mit der niedrigsten Dosis hin, wenn man sie mit nicht-bestrahlten Kontrollen vergleicht. Grahn (1994) wies darauf hin, dass die experimentelle Planung schwerwiegende Mängel aufwies, da die Test-Gruppen und die Kontrollen in unterschiedlichen Gebäuden untergebracht wurden. Die Kontrollen entwickelten eine Dermatitis und wurden nach der Hälfte der Studienzeit durch einen neuen Satz von Kontroll-Tieren ersetzt. Die beobachteten Unterschiede im Überlebensverhalten könnten auf die Strahlenexposition zurückgeführt werden, aber viele weitere Variablen könnten auch durch den Wechsel in der Kontroll-Kohorte verursacht worden sein. Andere Variablen der Umgebung können individuelle Mauslinien in differenzieller Weise beeinflussen, so wie z. B. die Empfindlichkeit in Bezug auf die Belegungsdichte, Wechsel im Streumaterial oder lokale Feuchtigkeit. All dies kann das Langzeit-Überleben beeinflussen und zu unerwarteten experimentellen Beobachtungen führen. Ein Beispiel ist die scheinbare Abnahme der Lebenszeit um 36 % in bis dahin strahlenresistenten C3H-Mäusen, die im Argonne National Laboratory festgestellt wurde, als man zu kleineren Käfigen überging (Grahn 1994).

3.2.4.7 Hygiene

Es ist bekannt, dass der Hygienestatus der Mäuse die Art und die Inzidenzrate spontaner Tumoren beeinflusst, insbesondere bei hämatologischen Krebsarten. Tiere, die in einer keimfreien Umgebung (SPF-Umgebung: Specific Pathogen Free, spezifisch pathogenfreie Tierhaltung) aufwachsen, weisen sehr unterschiedliche Krebsinzidenzen auf, sie leben länger mit niedrigen Inzidenzen maligner Krankheiten, besonders in Bezug auf hämatologische Krebsarten. Dieses Phänomen selbst ist unabhängig von der Zelllinie, alle üblichen Inzuchtstämme zeigen ein verändertes Überlebensverhalten in keimfreier im Vergleich zu unkontrollierter Umgebung. Die Variationen des Ausmaßes dieses Einflusses der SPF-Umgebung zwischen verschiedenen Stämmen könnte auf Variationen in der Immunkompetenz zurückgeführt werden.

Dass dieser Effekt für Strahlenstudien relevant sein kann, wurde in überzeugender Weise durch Untersuchungen von Ina und Sakai (2004, 2005), Ullrich und Storer (1979a, b, c) und Maisin et al. (1996) gezeigt. In den Arbeiten von Ina und Sakai wurde ein Mäusestamm mit verminderter Immunkompetenz eingesetzt, der eine homozygote Inaktivierung des Fas-Gens aufwies, wodurch eine aggressive Autoimmunkrankheit und eine signifikante Verkürzung der Lebenszeit auftraten. Mäuse, die entweder einer kurzzeitigen (fünf Wochen) oder einer lebenslangen chronischen Niedrig-Dosisleistungs-Bestrahlung ausgesetzt waren, zeigten eine signifikante Verlängerung der Lebenszeit, die wahrscheinlich auf eine Aktivierung regulatorischer T-Zellen zurückzuführen ist, wodurch die Autoimmunaktivität verbessert wird (Ina und Sakai 2004, 2005). In den Untersuchungen von Ullrich und Storer im Jahr 1979 führte der Wechsel von Standard-Haltungsbedingungen zu einer spezifischen keimfreien Umgebung zu Veränderungen der strahleninduzierten Inzidenz sowohl von myeloischen (verringert) und thymischen Leukämien (erhöht) (Ullrich und Storer 1979a, b, c und Upton 1970). In ähnlicher Weise führten bei den frühen Manhattan-Studien Änderungen der Tierhaltung zu starken Variationen des Tierüberlebens vor allem aufgrund von Infektionen (Grahn 1994). Maisin et al. (1996) lieferte einen direkten Vergleich der Überlebensraten von SPF-Mäusen mit in dem Labor durchgeführten historischen Studien, wodurch eine Lebensverlängerung durch SPF-Bedingungen belegt wird.

3.2.4.8 Konkurrierende Todesursachen

In jeder Lebenszeitstudie kann es geschehen, dass Tiere während der Auswertung aufgrund des Auftretens von sowohl spontanen als auch strahleninduzierten Tumoren verloren gehen. Es ist klar, dass ein Tier, das im frühen Alter aufgrund eines spontanen Tumors stirbt, nicht im weiteren Verlauf einen strahleninduzierten Tumor im späteren Altersstadium entwickeln kann. Dieses wird am besten illustriert durch die Erfahrung der Studien des Oak Ridge National Laboratory (ORNL), wo die Todesursache aufgrund von spontanen Tumoren und von strahleninduzierten Tumoren eine gegenläufige Abhängigkeit über den untersuchten Dosisbereich zeigt. Es ist heute üblich, die Überlebensdaten der Tiere, die durch irgendeinen Todesgrund ausscheiden, (konkurrierende Todesursachen) zu benutzen, um die Überlebensdaten zu korrigieren, die während der Studie erhoben werden. Die Induktion von Brusttumoren bietet eine ziemlich einmalige Gelegenheit, konkurrierende Todesursachen zu beurteilen, da die Inzidenz von Brusttumoren an die Funktion endokriner Drüsen gekoppelt ist und daher durch das Auftreten langsam wachsender Tumoren des Uterus und der Hypophyse beeinflusst wird. In diesem Fall sterben die Tiere nicht aufgrund von konkurrierenden Ursachen, aber das Auftreten von einem Tumortyp kann die Inzidenz von anderen beeinflussen.

3.2.4.9 Histopathologische Auswertung und Relevanz des Tumortyps in den Tierversuchen in Bezug auf den Menschen

Tumoren, bei denen mechanistische Kenntnisse darauf hinweisen, dass es unwahrscheinlich ist, dass sie aufgrund von Strahlenexpositionen in menschlichen Populationen auftreten, sollten nicht betrachtet werden. Aufgrund dieser Überlegungen sollten quantitative Daten von Dosisleistungs-Effekten bei Lymphomen des Thymus und Ovarialtumoren (Covelli et al.1988), bei denen gezeigt worden ist, dass sie sehr empfindlich auf Dosisleistungs-Effekte reagieren, nicht eingesetzt werden.

In ähnlicher Weise sollte man vorsichtig sein bei der Betrachtung von Daten für die Induktion von Hypophysen-Tumoren in weiblichen RFM-Mäusen wegen der möglichen Effekte, die mit einer Empfindlichkeit der Ovarien der Mäuse und der sich anschließenden Unterbrechung der Hypophysen- und der Eierstockhormonfunktion verbunden sind. Weitere Schwierigkeiten ergeben sich aus den Studien an Ovartumoren von Mäusen; deren Entstehung ist wegen der ovariellen Zykluslänge bei der Maus von vier Tagen und auch wegen deren multipler Eierproduktion nicht mit dem menschlichen Eierstock vergleichbar. Es verbleibt also nur ein begrenzter Datenumfang, auf dessen Grundlage Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeiten untersucht werden können. Dennoch wurden die Ergebnisse für myeloische Leukämie und einige solide Tumoren eingeschlossen, einschließlich Hardersche Drüse (für die es kein vergleichbares Gewebe beim Menschen gibt), Lungen-Adenokarzinome und Brusttumoren. Daten für myeloische Leukämie gibt es für zwei Mauslinien und von wenigstens drei unabhängigen Studien. Obwohl diese Daten auf einen reduzierten Effekt bei dem Vergleich von Expositionen mit kleinen und großen Dosisleistungen über einen Bereich von 0 Gy bis 3 Gy hinweisen, gibt es Widersprüche. Die Berechnung des DDREF in den vorher beschriebenen Arbeiten geben Abschätzungen in der Größenordnung von 2 bis 6, mit den meisten Werten in dem Bereich 4 bis 5. Für Lungen-Adenokarzinome und Tumoren der Harderschen Drüse kann man einen Wert von ungefähr 3 berechnen bei einem Dosisbereich von 0 Gy bis 2 Gy. Für Brusttumoren weisen alle Daten auf einen DDREF-Wert von weniger als 2 hin. Sie liegen in der Nähe von 1, wenn man die Effekte bei großer und kleiner Dosisleistung im Bereich von 0 Gy bis 2 Gy betrachtet. Es erscheint daher, dass myeloische Leukämie wahrscheinlich empfindlicher auf Dosisleistungs-Effekte reagiert als solide Tumoren.

3.2.5 Fazit

Eine kritische retrospektive Untersuchung von In-vivo-Versuchen an Nager-Modell-Organismen liefert keine Bestätigung für die Einführung eines LDEF oder DREF. Wie kürzlich von Morgan und Bair veröffentlicht wurde, ist die große Stärke von Tierversuchen in mechanistischen Fragestellungen eine Schwäche, wenn sie für den praktischen Strahlenschutz angewandt werden. Denn die kontrollierte Einheitlichkeit in experimentellen Studien repräsentiert nicht die verschiedenen Möglichkeiten von Strahlenexpositionen und die genetische Diversität der Bevölkerung (Morgan und Blair 2013).

Die Studien, auf die zur Stützung des DDREF Bezug genommen wird, untersuchen häufig Endpunkte, wie Tumoren der Harderschen Drüse, die es beim Menschen nicht gibt, oder solche Tumoren, die bei Nagern einen anderen Stoffwechsel aufweisen als beim Menschen (Ovarialtumoren). Die ersten Versuche zielten darauf ab, durch sehr große Tierzahlen eine statistisch ausreichende Aussagekraft zu erreichen. Gleichzeitig litten sie jedoch an methodischen Mängeln, wie z. B. unzureichende Berücksichtigung von anderen Todesursachen als die durch die untersuchten strahleninduzierten Tumoren oder nicht-standardisierte Tierhaltungsbedingungen bzw. unterschiedliche Bestrahlungsszenarien. Diese frühen Studien genügen nicht den gegenwärtigen Standards für vergleichende Untersuchungen, und ihre Aussagekraft ist deshalb sehr begrenzt.

Letztlich muss darauf hingewiesen werden, dass bei einigen der zitierten Arbeiten die Autoren zwar eine linear-quadratische Dosisabhängigkeit angeben, das LNT-Modell jedoch die Daten ebenso gut abbilden könnte.

Literatur

Neben strahlenbiologischen Untersuchungen spielen für die Erörterung der Frage, ob ein DDREF notwendig und gerechtfertigt ist, auch epidemiologische Studien eine wichtige Rolle. Auch hier können die Einflüsse einer möglicherweise nicht-linearen Dosisabhängigkeit auf den LDEF und eines möglicherweise vorhandenen Dosisleistungs-Effekts auf den DREF berücksichtigt und getrennt voneinander untersucht werden.

Im Jahre 2009 veröffentlichten Jacob und Mitautoren auf der Basis einer systematischen Literaturrecherche eine Studie, bei der sie aus Einzelstudien zur Mortalität oder Inzidenz nach Exposition mit kleinen Dosisleistungen und niedrigen bzw. moderaten kumulierten Dosen Schätzer des zusätzlichen Risikos pro Dosis ableiteten (Jacob et al. 2009). Dazu verwendeten sie die in den Einzelstudien unter der Annahme einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung abgeleiteten Einzelschätzer des zusätzlichen Risikos pro Dosis und verglichen diese mit dem entsprechenden zusätzlichen Risiko pro Dosis, das sie aus den Daten der Studie an den Atombombenüberlebenden ableiteten. Es wurden also Ergebnisse aus Kohorten mit kleinen Dosisleistungen mit denen einer Kohorte mit großer Dosisleistung verglichen, sodass Informationen zum DREF gewonnen werden konnten. Das Ergebnis dieser Meta-Analyse deutete darauf hin, dass Expositionen mit kleiner Dosisleistung nicht, wie bisher im internationalen Strahlenschutz angenommen, zu einem geringeren Krebsrisiko führen als Expositionen großer Dosisleistungen wie diejenigen, denen die Atombombenüberlebenden ausgesetzt gewesen waren. Demzufolge schließen die Autoren, dass es auf der Grundlage ihrer Untersuchungen keinen Hinweis auf einen DREF > 1 gibt.

Die Bestimmung der Dosis in den untersuchten einzelnen Studien war häufig mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden. Hier liegen die Stärken der Studien an den Beschäftigten in Nuklearanlagen, die auf Messdaten der regulären Strahlenschutz-Überwachung zurückgreifen konnten. Bei anderen Studien musste die Dosis dagegen aufwändig rekon­struiert werden (Bewohner des Tetscha-Gebiets, Aufräumarbeiter von Tschernobyl, Bewohner von Kerala und Guangdong), was zu größeren Unsicherheiten bei der Dosisangabe führte. Zudem wurden in einigen Studien interne Expositionen (z. B. durch Tritium, ¹³⁷Cs, ⁹⁰Sr etc.) mit berücksichtigt, in anderen traten keine Inkorporationen auf oder wurden bei der Dosisberechnung nicht berücksichtigt. Bei den Beschäftigten in der Nuklearindustrie wurden zudem in manchen Studien Neutronendosen mit berücksichtigt, in anderen Studien nicht. Eine detaillierte Darstellung der Studien findet sich in Anhang B.

Die Ergebnisse von einzelnen Studien müssen auch deshalb mit Vorsicht verglichen und diskutiert werden, weil bei den durchgeführten statistischen Analysen der Daten häufig unterschiedliche Annahmen getroffen wurden. So zeigte sich in einigen Studien (z. B. Ivanov et al. 2009, Cardis et al. 2007), dass die Wahl der Latenzzeit für das Auftreten solider Tumoren die abgeleiteten ERR-Werte pro Dosis deutlich beeinflussen kann. Dies wurde jedoch in den meisten Studien nicht berücksichtigt und eine Latenzzeit von zehn Jahren angenommen. In der Studie an den Beschäftigten in der Nuklearindustrie Japans ergaben sich deutliche Hinweise darauf, dass Alkoholkonsum das Ergebnis maßgeblich beeinflussen kann (Akiba und Mizuno 2012). Dieser Parameter konnte in den meisten hier diskutierten Studien jedoch nicht berücksichtigt werden. Auch das Alter bei Exposition scheint in einigen Studien eine Rolle zu spielen (Cardis et al. 2007, Wing und Richardson 2005, Krestinina et al. 2005), in anderen jedoch nicht, ebenso wie der sozio-ökonomische Status, der nicht immer erhoben wurde.

Vor dem Hintergrund dieser Schwierigkeiten erscheint das Vorgehen von Jacob und Mitautoren sinnvoll, die in ihrer Meta-Analyse systematisch jede der identifizierten Studien einmal in ihrer gemeinsamen Analyse ausschlossen und untersuchten, inwieweit sich der ERR-Wert pro Dosis dadurch änderte. Sie konnten zeigen, dass dies maximal zu einer Änderung von etwa 30 % führte (Jacob et al. 2009). In der hier ebenfalls diskutierten Meta-Analyse von Akiba und Mitautoren wurde dieses Vorgehen ebenfalls, jedoch nicht so systematisch durchgeführt (Akiba und Mizuno 2012).

Im Folgenden werden einige der von Jacob und Mitautoren verwendeten Studien sowie weitere und in den meisten Fällen neuere Studien beschrieben. Generell werden vier Personengruppen betrachtet, bei denen das Risiko für das Auftreten von soliden Tumoren (Inzidenz oder Mortalität) nach Exposition mit niedrigen oder moderaten Dosen und kleinen Dosisleistungen ionisierender Strahlung untersucht wurde: a) Beschäftigte in der Nuklearindustrie verschiedener Länder, b) Bewohner der Tetscha-Gegend im Süd-Ural, die durch das Kernwaffenprogramm der früheren Sowjetunion kontaminiert wurde, c) Bewohner von Gebieten in Kerala in Indien und Guangdong in China, wo eine erhöhte Dosisleistung durch terrestrische Strahlung vorhanden ist, sowie d) Aufräumarbeiter, die in der 30-km-Zone um Tschernobyl eingesetzt worden waren. Zudem wird als einzige Studie zur Exposition mit einer großen Dosisleistung die neueste Auswertung zur Mortalität der Überlebenden der Atombombenabwürfe auf Hiroshima und Nagasaki betrachtet.

Ganz allgemein zeigt sich, dass die meisten Studien an den Beschäftigten in der Nuklearindustrie für die Mortalität durch solide Tumoren einen positiven ERR-Wert pro Dosis liefern, der jedoch statistisch nicht signifikant ist. Aus­nahmen sind die Einzel-Studien an den Beschäftigten in der Nuklearindustrie Englands (Muirhead et al. 2009) (0,275 [90 %-KI¹⁸: 0,02 – 0,56] Sv^–1) und in Oak Ridge (Stayner et al. 2007) (4,82 [90 %-KI: 0,41 – 13,31] Sv^–1), bei denen – allerdings nur auf dem 90 %-Level – ein statistisch signifikantes ERR pro Dosis abgeleitet wurde. Ein auf diesem Niveau positiver signifikanter ERR-Wert pro Dosis ergab sich im Falle der Nuklearindustrie Englands auch für die Inzidenz solider Tumoren (0,266 [90 %-KI: 0,04 – 0,51] Sv^–1) (Muirhead et al. 2009). Nur zwei Einzelstudien liefern RR-Werte kleiner 1 bei 100 mSv (Boice et al. 2011, Laurent et al. 2010). Entsprechend ergab die gepoolte 15-Länderstudie aus dem Jahre 2005 an Beschäftigten in der Nuklearindustrie einen statistisch signifikanten positiven Schätzer für den ERR-Wert pro Dosis (Cardis et al. 2005). Eine erneute Analyse unter Ausschluss der kanadischen Daten, deren Belastbarkeit angezweifelt wurde, ergab einen reduzierten, nicht signifikanten Wert von 0,58 (95 %-KI: –0,22 – 1,55) Sv^–1 (Cardis et al. 2005, 2007). Eine kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse aus Japan, in der zum Teil neuere Ergebnisse verwendet wurden, kam ebenfalls zu einem positiven, wenn auch nicht signifikanten Schätzer für den ERR-Wert pro Dosis von 0,14 (95 %-KI: –0,12 – 0,41) Sv^–1.

Die aktuellste Studie zur Mortalität der Bevölkerung des Tetscha-Gebietes im Süd-Ural ergab einen signifikant positiven ERR-Wert pro Dosis von 0,92 (95 %-KI: 0,2 – 1,7) Gy^–1 (Krestinina et al. 2005, Schonfeld et al. 2013). Einen ähnlichen signifikant positiven ERR-Wert pro Dosis von 1,52 (95 %-KI: 0,20 – 2,85) Gy^–1 ergab die aktuellste Analyse der Mortalität der Aufräumarbeiter von Tschernobyl von (Ivanov et al. 2006). Bei beiden Kohorten wurde dieses Ergebnis durch die Analyse der Tumor-Inzidenzdaten bestätigt (Tetscha-Gebiet: 1,0 (95 %-KI: 0,3 – 1,9) Gy^–1 (Krestinina et al. 2007); Aufräumarbeiter von Tschernobyl: 0,96 (95 %-KI: 0,28 – 1,72) Gy^–1 [Ivanov et al. 2009]).

Dagegen zeigten die Analysen der Inzidenz solider Tumoren in Gegenden erhöhter natürlicher terrestrischer Strahlung in Kerala in Indien einen nicht signifikant negativen ERR-Wert pro Dosis von –0,13 (95 %-KI: –0,58 – 0,46) Gy^–1 (Nair et al. 2009), obwohl die mittlere kumulierte Dosis der Studienteilnehmer mit 170 mGy deutlich größer ist als die Dosiswerte, die für die Studien der Nukleararbeiter typisch sind. Ergebnisse einer Studie an der Bevölkerung in Guangdong, einer Gegend mit erhöhter terrestrischer Strahlung in China, ergaben dagegen einen leicht positiven Punktschätzer mit großem Konfidenz-Intervall (0,19 [95 %-KI: –1,87 – 3,04] Gy^–1).

In regelmäßigen Abständen wird von der Radiation Effects Research Foundation (RERF) in Japan ein Bericht mit den aktuellsten Ergebnissen der sogenannten Life Span Study (LSS), der epidemiologischen Auswertung der Daten der Atombombenüberlebenden von Hiroshima und Nagasaki, veröffentlicht. Die LSS-Untersuchungen stellen die mit Abstand wichtigste Quelle für Risikoschätzungen in der Strahlenepidemiologie dar. Auch für die Diskussion um den DDREF sind diese Studien von zentraler Bedeutung. Da es sich bei der LSS um Expositionen mit großer Dosisleistung handelt, können auf deren Grundlage lediglich Dosis-Effekte (LDEF), jedoch keine Dosisleistungs-Effekte (DREF) untersucht werden. Die hier diskutierte Veröffentlichung repräsentiert den 14. und aktuellsten Bericht in dieser Reihe mit einem um sechs Jahre längeren Follow-up-Zeitraum (von 1950 bis 2003) gegenüber der vorhergehenden Analyse.

Wurde bei der Analyse dieser Daten der gesamte Dosisbereich berücksichtigt, lieferte eine lineare Dosis-Wirkungskurve den besten Fit der Daten der soliden Tumoren (Abbildung 4.1). Dagegen beobachteten die Autoren für den begrenzten Dosisbereich von 0 Gy bis 2 Gy eine signifikante Krümmung, die sie mit einer linear-quadratischen Kurve anpassen konnten. Diese Krümmung erwies sich als zunehmend ausgeprägter, je länger die Beobachtungszeit seit dem Jahr 1950 beginnend dauerte. Hinweise für eine Dosisschwelle wurden nicht gefunden.

In einer früheren Arbeit, in der die Folgen der Dosisrevision von DS86 auf DS02 untersucht wurde, ergab sich für alle soliden Tumoren zusammen und einem Beobachtungszeitraum von 1950 bis 2000 auf der Basis von DS02 ein ERR-Wert pro Dosis von 0,42 Gy^–1 (Preston et al. 2004), was mit dem Ergebnis der vorliegenden Studie übereinstimmt. Auf den ersten Blick scheint die gefundene signifikante Krümmung im Dosisbereich 0 Gy bis 2 Gy für einen DDREF größer 1 zu sprechen („… so that this upward curvature may imply a DDREF greater than one“). Die Autoren betonen jedoch, dass diese Krümmung durch unerklärlich niedrige Werte im Bereich 0,3 Gy bis 0,7 Gy zustande kam, und dass bei noch kleineren Dosen dagegen unerklärlich hohe Werte auftraten.

Abbildung 4.1: Zusätzliches relatives Risiko (ERR) für alle Tumoren als Funktion der Dickdarmdosis (Gamma-Energiedosis plus der mit einem Faktor von 10 gewichteten Neutronen-Energiedosis). Schwarze Kreise entsprechen ERR-Werten mit den zugehörigen 95 %-Konfidenz-Intervallen (KI) für die gewählten Dosisgruppen. Durchgezogene Linien: lineares Modell (L) (inkl. 95 %-KI, dargestellt als gestrichelte Linien) und linear-quadratisches (LQ) Modell, jeweils für den gesamten Dosisbereich, bzw. linear-quadratisches (LQ(< 2 Gy)) Modell für den Dosisbereich 0 bis 2 Gy.

Häufig wurden Ergebnisse anderer Studien zur Wirkung niedriger Dosis- und kleiner Dosisleistungswerte mit denen der Life Span Study an den Atombombenüberlebenden verglichen, und dabei der Wert von 0,47 Gy^–1 herangezogen, ohne dabei zu berücksichtigen, dass dieser Wert nur für Überlebende mit einem Alter bei Exposition von 30 Jahren und einem erreichten Alter von 70 Jahren, gemittelt über beide Geschlechter, gilt. In der Meta-Analyse von Jacob und Mitautoren wurde diese Tatsache berücksichtigt und für den Vergleich auf der Basis der Atombombenüberlebenden ein ERR-Wert pro Dosis, der an die Alters- und Geschlechtsverhältnisse der jeweiligen Vergleichsstudie angepasst wurde, berechnet.

4.1 Fazit

Die zum gegenwärtigen Zeitpunkt veröffentlichten Ergebnisse epidemiologischer Studien zur Wirkung von Expositionen mit kleiner Dosisleistung ergeben in ihrer Gesamtheit keine Hinweise auf eine Abhängigkeit des Tumorrisikos von der Dosisleistung. Insbesondere liefern sie keine Argumente, die für einen DREF-Wert größer 1 (vgl. Kapitel 2.2) sprechen würden. Die meisten dieser Studien erlauben es jedoch nicht, aus einer Analyse der Dosis-Wirkungsbeziehung Rückschlüsse auf einen LDEF-Wert zu ziehen. Die Studie an den Atombombenüberlebenden, die − wie weiter oben bereits erwähnt − eine Exposition mit großer Dosisleistung darstellt, lässt sich je nach Dosisbereich sowohl durch eine lineare als auch durch eine linear-quadratische Abhängigkeit beschreiben. Ein spezifischer LDEF-Wert im Bereich von etwa 1 bis 2 – wie er derzeit diskutiert wird − lässt sich aus dieser Studie deshalb je nach den betrachteten Dosisbereichen nicht zwingend ableiten.

Literatur

Wissenschaftliche Grundlagen

Der DDREF wurde eingeführt zur Ermittlung von Strahlenrisiken im niedrigen Dosis- und kleinen Dosisleistungsbereich auf der Basis von Untersuchungen bei hohen Dosen bzw. großen Dosisleistungen. Eine Beurteilung, inwieweit die Anwendung eines DDREF gerechtfertigt ist und welcher Wert ihm zugeordnet werden sollte, basiert auf wissenschaftlichen Erkenntnissen über das Strahlenrisiko in unterschiedlichen Dosisbereichen und bei unterschiedlichen Dosisleistungen. Diese Erkenntnisse ergeben sich aus einer Reihe verschiedener Forschungsbereiche und erfordern letztlich eine Abwägung, welche Forschungsergebnisse und welche Kriterien mit welcher Priorität zur Beurteilung herangezogen werden sollen. Im Folgenden werden diese aufgeführt:

–

Strahlenbiologische Untersuchungen an molekularen und zellulären Systemen

In den letzten 50 Jahren bildeten die Ergebnisse von strahlenbiologischen Untersuchungen die wesentliche Basis für die Festlegung eines DDREF, die meist, aber nicht ausschließlich, auf Studien im Bereich von einigen Gy beruhen. Dabei wurden zur Bestimmung von Dosis- und Dosisleistungs-Abhängigkeiten u. a. Untersuchungen an einzelnen Zellen oder Zellkulturen durchgeführt. Diese Daten werden auch heute noch als die wichtigste Quelle für die Rechtfertigung eines DDREF größer als 1 herangezogen, auch wenn diese Studien sich auf hohe Dosen beziehen. Weiterhin ist es offen, ob bzw. wie die Ergebnisse auf die Situation der Tumorinduktion beim Menschen übertragbar sind. Dies gilt insbesondere in Bezug auf neuere Befunde wie zum Beispiel Bystander-Effekt, genomische Instabilität und Adaptive Response und deren Bedeutung für die Strahlenwirkung bei niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen. Ein Teilaspekt bei diesen Untersuchungen ist die Frage, ob Dosis-Effekte (Abweichung von einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung) und Dosisleistungs-Effekte gekoppelt sind oder ob sie unabhängig voneinander betrachtet werden müssen.

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Strahlenbiologische Untersuchungen an Tieren

Tierexperimente gehen in die Diskussion für die Festlegung eines DDREF ein. Diese werden überwiegend an Mäusen oder Ratten durchgeführt, wobei im Einzelnen eine Reihe von verschiedenen Endpunkten (Lebenszeitverkürzung, Tumorinzidenz, Tumormortalität usw.) beobachtet wird. Wenngleich auch hier offen bleibt, inwieweit die Ergebnisse auf die Tumorinduktion beim Menschen übertragbar sind, entspricht die Bestrahlung eines ganzen Organismus eher der Situation beim Menschen als die Bestrahlung von einzelnen Zellen. Es ist jedoch zu beachten, dass bei Untersuchungen an Tieren das Studiendesign (Endpunkte) und die zahlreichen Einflussparameter bei der Durchführung der Studien das Ergebnis erheblich beeinflussen und eine generelle Aussage zum DDREF erschweren.

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Epidemiologische Studien

Epidemiologische Daten sind ebenfalls eine wichtige Quelle zur Ermittlung eines DDREF, insbesondere da sie sich direkt auf Krebserkrankungen beim Menschen beziehen. Auch epidemiologische Studien erlauben die Untersuchung von Dosis-Effekten (LDEF)¹⁹ und Dosisleistungs-Effekten (DREF)²⁰ sowie die Frage, ob diese unabhängig voneinander sind. Während Dosis-Wirkungsbeziehungen im Prinzip bei der Untersuchung einer einzelnen exponierten Kohorte (z. B. die mit unterschiedlichen Dosen exponierten Überlebenden in Hiroshima und Nagasaki) ermittelt werden können (LDEF), sind zur Untersuchung des Dosisleistungs-Effekts (DREF) normalerweise vergleichende Studien an verschiedenen Populationen notwendig, die mit unterschiedlichen Dosisleistungen exponiert wurden. Die Aussagekraft gegenwärtiger epidemiologischer Studien zum Risiko von strahlenbedingten Krebserkrankungen ist bei Expositionen im Dosisbereich von einigen 10 mSv im Gegensatz zum Bereich oberhalb von 100 mSv gering. Studien im Bereich kleiner Dosisleistungen erfordern in der Regel lange Expositions- bzw. Beobachtungsdauern. Dies erschwert belastbare Aussagen zur Wirkung kleiner Dosisleistungen. In den letzten Jahren sind allerdings eine Reihe von Studien im mittleren Dosis- und Dosisleistungsbereich hinzugekommen, die eine genauere Beurteilung erlauben. Durch die Zusammenfassung von Einzelstudien in Meta-Analysen kann die Situation weiter verbessert werden.

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Mechanistische strahlenbiologische Modelle

Um zu Aussagen für den im Strahlenschutz wichtigen Bereich niedriger Dosen und kleiner Dosisleistungen zu gelangen, ist man auf Extrapolationen von hohen Dosisbereichen angewiesen. Solche Extrapolationen erfolgen häufig auf der Grundlage mathematisch formulierter mechanistischer Modelle. Diese spielen bei der Interpretation experimenteller und epidemiologischer Daten eine erhebliche Rolle. Dazu zählt beispielsweise die Annahme einer rein linearen oder einer linear-quadratischen Dosis-Wirkungsbeziehung. Darüber hinaus ist es wegen des Hintergrundrisikos bei der Auswertung epidemiologischer Daten wichtig, ob ein multiplikatives, additives oder gemischtes Risiko­modell zur Anwendung kommt. Auch die Frage, in welchem Umfang Alters- und Geschlechtsabhängigkeiten (bis hin zu individuellen Merkmalen) des Strahlenrisikos zu berücksichtigen sind, beeinflusst die Abschätzung von Risikokoeffizienten. Bei der Frage, welches Modell vorliegende experimentelle bzw. epidemiologische Daten am besten beschreibt, spielt die Unsicherheit der Daten eine erhebliche Rolle. In der Regel sind die Daten im Bereich der niedrigsten betrachteten Dosen und kleinsten Dosisleistungen mit den größten Unsicherheiten behaftet. Dies schränkt die Entscheidungsmöglichkeiten, welches Modell die Daten am besten beschreibt, stark ein und führt zu erheblichen Unsicherheiten bei der modellabhängigen Ermittlung eines DDREF.

Kriterien zu Anforderungen des Strahlenschutzes für die operationelle Umsetzung

Eine Beurteilung, ob der derzeitige im Strahlenschutz zur Abschätzung des Strahlenrisikos allgemein angewandte DDREF-Wert – wie in der Vergangenheit bereits mehrfach geschehen – geändert werden sollte, basiert nicht ausschließlich auf den genannten wissenschaftlichen Erkenntnissen im engeren Sinne, sondern bezieht maßgeblich auch weitere Kriterien ein, die sonstige wichtige Aspekte des Strahlenschutzes und die praktische Umsetzung betreffen. Eine Beurteilung lediglich auf der Basis wissenschaftlicher Grundlagen und Kriterien wird der Bedeutung und Funktion des DDREF nicht gerecht. Daher werden zusätzlich zu den wissenschaftlichen Erkenntnissen auch die folgenden Kriterien zur Beurteilung herangezogen:

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Einfluss von Unsicherheiten

Die Unsicherheiten von ermittelten Risikowerten und einem daraus abgeleiteten DDREF sind erheblich und führen dazu, dass man lediglich einen Bereich von DDREF-Werten (zur Debatte stehende Werte etwa zwischen 1 und 2) angeben kann, der mit den experimentellen und epidemiologischen Daten verträglich ist. Die Überlegungen zur Änderung des bisher verwendeten DDREF-Werts von 2 dürfen deshalb den Gesichtspunkt der Unsicherheit nicht außer Acht lassen. Es ist zu entscheiden, ob die gegenüber früher verbesserte Datenlage (und damit reduzierte Unsicherheit) heute noch Anlass zur Einführung eines DDREF geben würde (wenn es einen solchen noch nicht gäbe) oder ob die Unsicherheiten nach wie vor so erheblich sind, dass für eine Abschaffung eines bereits bestehenden DDREF nicht genügend Aussagekraft besteht.

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Umsetzung in den praktischen Strahlenschutz

Kontinuität, Konsens, Nachvollziehbarkeit und Akzeptanz sind ein hohes Gut im Strahlenschutz. Häufige Wechsel von Konzepten und Vorschriften können insbesondere bei der Umsetzung in die Praxis zu Verunsicherungen führen, die im Strahlenschutz kontraproduktiv sind, und daher, wenn immer möglich, vermieden werden sollten. Änderungen sollten nur dann angestrebt werden, wenn sie hinreichend wissenschaftlich begründbar sind und wenn damit tatsächlich eine deutliche Verbesserung des Strahlenschutzes beispielsweise im Sinne einer besseren Schutzwirkung bzw. eines größeren Nutzen-Risiko-Verhältnisses erzielt werden kann.

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Internationale Einbindung

Die gegenwärtige Konzeption des Strahlenschutzes ist das Resultat eines weltweiten und andauernden historischen Prozesses. Der seit jeher bemerkenswert hohe Grad an internationaler Übereinstimmung in den Strahlenschutz­regelungen ist auch das Ergebnis der ständigen Bemühung um einen möglichst breiten internationalen Konsens. Dieser weitreichende Konsens umfasst auch die Einschätzungen über die wissenschaftliche Basis des Strahlenschutzes, wie beispielsweise die Erkenntnisse über die Strahlenbiologie und Strahlenwirkung oder Fragen der Konservativi­tät im Strahlenschutz. Eine aktive Beteiligung an der internationalen Konsensbildung ist ein wichtiger Aspekt.

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Konsequenzen für Grenzwertfestsetzung

Der Strahlenschutz mit seinen konzeptionellen „Grundsäulen“ Rechtfertigung, Optimierung und Begrenzung ist so robust ausgelegt, dass quantitative Schwankungen einer der implementierten Größen (z. B. des DDREF, der Wichtungsfaktoren) nicht notwendigerweise zu Änderungen der Grenzwertsetzung führen müssen, könnten allerdings Anlass zu Diskussionen hierüber geben. Es würde dabei zwangsläufig das Problem berührt, dass die Festlegung der Grenzwerte für beruflich strahlenexponierte Personen sich auf Argumentationslinien stützt, für die der Wert des Strahlenrisikos, und damit der DDREF, eine weit größere Rolle spielt als bei dem Grenzwert für die allgemeine Bevölkerung. Bei ihr wird die Festlegung des Grenzwerts im Wesentlichen damit begründet, dass er im Schwankungsbereich der natürlichen Strahlenexposition liegt und im Bereich von 1 mSv keine Risikoaussagen gemacht werden können.

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Risikokommunikation

Das Strahlenrisiko ist in der öffentlichen Wahrnehmung geprägt von besonderer Sensibilität. Dabei wird die öffentliche Diskussion bezüglich der Wirkung von Strahlung und der Höhe der Strahlenrisiken häufig von Fehleinschätzungen bestimmt. Daher muss bei jeder Neubewertung eine sorgfältige und umfassende Kommunikation gewährleistet sein.

Voraussetzung für eine erfolgreiche Kommunikation ist Vertrauen der Öffentlichkeit in die Glaubwürdigkeit der wissenschaftlichen Gremien. Glaubwürdigkeit kann nicht zuletzt dadurch erreicht werden, dass Hinweise, die auf höhere Risiken hindeuten, aufgegriffen und ausführlich diskutiert werden. Die Diskussion und Kommunikation muss in einem Kontext und in einer Form erfolgen, der es der Öffentlichkeit erlaubt, den Stellenwert neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse beurteilen zu können.²¹

Eine Aussage zum DDREF auf der Grundlage strahlenbiologischer Untersuchungen an Zellkulturen führt zu keinem einheitlichen Bild. Auf molekularer und zellulärer Ebene (In-vitro-Studien) lässt sich eine Vielzahl von linearen und nicht-linearen Effekten beobachten. Während Effekte auf „früher“ Wirkungsebene, wie beispielsweise Energiedeposition, Doppelstrangbrüche und andere strahleninduzierte DNA-Schäden eher linear mit der Dosis zusammenhängen, scheinen komplexere, „spätere“ Wirkungen, wie Chromosomen-Aberrationen, Reparaturvorgänge und andere Effekte auf nachfolgender Wirkungsebene zumindest teilweise nicht-lineare Dosis-Wirkungskomponenten aufzuweisen. Es kommt hinzu, dass im Bereich niedriger Dosen andere biologische Mechanismen wirken als im hohen Dosisbereich. Abhängigkeiten von der Dosisleistung können bei einer Reihe von Effekten beobachtet werden. Es gibt keine eindeutigen Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Dosis- und Dosisleistungs-Effekten. Sie können demzufolge als weitgehend „entkoppelt“ voneinander betrachtet werden.

Die Wirkungen bei Untersuchungen an Tieren zeigen große Variabilität. Eindeutige Dosis-Wirkungszusammenhänge im Bereich niedriger Dosen oder Dosisleistungsabhängigkeiten lassen sich nicht ermitteln. Insgesamt ergeben sich jedoch bei Tierexperimenten wenig Hinweise auf eine generelle Abweichung von einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung oder auf eine generelle Dosisleistungsabhängigkeit.

Bisher galten strahlenbiologische Experimente als Hauptstütze zur Argumentation für einen DDREF-Wert größer als 1. Nicht-Linearitäten in Dosis-Wirkungsbeziehungen und Dosisleistungsabhängigkeiten werden nach wie vor auch in aktuellen Studien beobachtet. Je nach biologischem Endpunkt findet man eine große Bandbreite von unterschiedlichen Dosis-Wirkungsabhängigkeiten.

Gegenwärtig ergibt ein Vergleich der aktuellsten Ergebnisse von epidemiologischen Studien bei kleinen und großen Dosisleistungen in seiner Gesamtheit keinen Hinweis auf eine Abhängigkeit des Tumorrisikos von der Dosisleistung, also auf einen DREF-Wert größer 1. Die meisten der zu kleinen Dosisleistungen durchgeführten Studien verwenden bei der Analyse eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung. Deshalb können daraus keine Rückschlüsse auf eine Form der Dosis-Wirkungskurve und damit auf einen bestimmten LDEF-Wert gezogen werden. In der aktuellsten Studie an den Atombombenüberlebenden, die eine Untersuchung der Wirkung großer Dosisleistungen darstellt, lässt sich nicht eindeutig zwischen verschiedenen Formen der Dosis-Wirkungsbeziehung (z. B. linear oder linear-quadratisch) unterscheiden, sodass sich auch gegenwärtig daraus kein LDEF-Wert zwingend ableiten lässt.

Mechanistische Modelle können im Prinzip die Möglichkeit bieten, einen funktionellen Zusammenhang zwischen Wirkung und Dosis abzuleiten. Sie spielen daher bei der Extrapolation vom Bereich hoher Dosen zu niedrigen Dosen eine große Rolle. Ursprünglich war auch der linear-quadratische Dosis-Wirkungszusammenhang als mechanistisches Modell entworfen worden und bildete damit ein starkes Indiz für einen DDREF > 1. Auch wenn dieses Modell mittlerweile kaum mehr den Anspruch erhebt, einen Wirkungsmechanismus realistisch zu beschreiben, hat es doch einen Teil seiner Bedeutung behalten.

Mechanistische Modelle bilden jedoch in der Regel nur einen Ausschnitt aus dem äußerst komplexen und noch weitgehend unbekannten Wirkungsablauf zwischen Primärereignis (Ionisation) und Endpunkt (Krebserkrankung) ab. Es ist kaum davon auszugehen, dass der Gesamtablauf des Prozesses der Kanzerogenese durch eines dieser Modelle, wenn es über einen bloßen Datenfit hinausgehen soll, beschrieben werden kann. Daher können auch Modellbildungen nur eingeschränkt zur Entscheidung herangezogen werden, welcher Wert für einen DDREF angemessen ist.

Unsicherheiten haben maßgeblichen Einfluss auf die Begründung für einen DDREF. Keines der wissenschaftlichen Kriterien reicht für sich allein aus, einen eindeutigen Wert für den DDREF zu liefern. Vielmehr führen die vielfältigen Variabilitäten der verschiedenen Studienansätze und ihrer Ergebnisse sowie deren Unsicherheiten dazu, dass ein DDREF-Wert lediglich auf einen Wertebereich unterhalb von 2 beschränkt werden kann. Die Auswertung der wissenschaftlichen Erkenntnisse erlaubt jedoch keine weitere Eingrenzung des DDREF.

Wie in Kapitel 2 erläutert wurde, ist der DDREF eine in ihrer Bedeutung und in ihrer Funktion sehr subtile konzeptionelle Größe. Tatsächlich spricht bei Anwendung der wissenschaftlichen Kriterien einiges dafür, dass auf der Grundlage der heutigen wissenschaftlichen Erkenntnisse und der großen Unsicherheit des Strahlenrisikos bei niedrigen Dosen ein solcher Faktor nicht eingeführt würde, wenn er nicht bereits bestünde. Die Gewährleistung einer möglichst großen Kontinuität im Strahlenschutz führt dann zu der Frage, ob eine nach aktueller wissenschaftlicher Beurteilung weniger starke Evidenz für einen DDREF dessen Abschaffung mit den daraus möglichen resultierenden Konsequenzen ausreichend rechtfertigen kann oder ob die Unsicherheiten einen nicht entscheidbaren und daher zur Debatte stehenden Wertebereich zwischen 1 und 2 zulassen. Darüber hinaus ist zu bemerken, dass das konzeptionelle Gebäude des Strahlenschutzes auf den drei Grundprinzipien „Rechtfertigung“, „Optimierung“ und „Begrenzung“ und damit in seinen wesentlichen Elementen nicht auf der genauen Kenntnis des Strahlenrisikos bei niedrigen Dosen beruht.

Vor dem Hintergrund des oben skizzierten Kontinuitätskriteriums erfordert die Umsetzung in den praktischen Strahlenschutz eine besonders sorgfältige Abwägung, ob der DDREF-Wert geändert werden soll. Eine derartige Abwägung sollte nur im internationalen Konsens erfolgen.

Auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse sieht die SSK keine ausreichende Begründung mehr für den im Strahlenschutz verwendeten DDREF. Wenn allerdings aus wissenschaftlichen Gründen eine Verkleinerung bzw. Abschaffung des DDREF erwogen wird, so muss begründet werden, dass dieses wissenschaftliche Motiv ausreichend ist, insbesondere dann, wenn nicht eindeutig und nachvollziehbar angegeben werden kann, was das für die Verbesserung des Strahlenschutzes bedeutet. Andererseits ist zu prüfen, inwieweit eine mögliche Unterschätzung des Krebsrisikos bei niedrigen Dosen und kleinen Dosisleistungen mit dem Vorsorgeprinzip im Strahlenschutz verträglich ist.

Für die SSK hat die wissenschaftliche Basis ihrer Stellungnahmen und Empfehlungen einen hohen Stellenwert. Nach Auffassung der SSK stellt eine möglichst große wissenschaftliche Objektivität und das permanente Bemühen um die Berücksichtigung aller aktuellen Forschungsergebnisse die Voraussetzung dafür dar, das notwendige Vertrauen der Bevölkerung in die Bewertungen der SSK zu erhalten und zu verstärken. Dies sieht die SSK auch bei einer Anpassung des DDREF auf der Basis neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse. Über die Verpflichtung zur wissenschaftlichen Objektivität hinaus sieht die SSK ihre Aufgabe jedoch auch darin, Probleme in der öffentlichen Wahrnehmung zu beachten und ihnen durch eine intensive und andauernde Kommunikation Rechnung zu tragen.

Die für den Strahlenschutz wichtigsten Größen sind der mit einer Strahlenexposition verbundene Schaden (Krebsentstehung und genetische Veränderungen) und dessen Eintrittswahrscheinlichkeit. Als Maß hierfür gilt das sogenannte „Detriment“ (gesundheitlicher Schaden), eine gewichtete Schadenswahrscheinlichkeit, in die u. a. die Risikokoeffizienten (unter Einbeziehung eines DDREF) eingehen (siehe Kapitel 1.2). Das Detriment beinhaltet aber auch eine Reihe weiterer Parameter, wie z. B. die Überlebenswahrscheinlichkeit, die Lebensqualität und der Verlust an Lebenserwartung. Diese Parameter unterliegen einer zeitlichen Entwicklung. Verbesserte Lebensbedingungen und Fortschritte in der Medizin könnten beispielsweise dazu führen, dass sich die Überlebenswahrscheinlichkeit bei einer Krebserkrankung erhöht, die Lebensqualität verbessert und der Verlust an Lebenserwartung verkleinert. Alle diese Parameter müssen bei der weiteren Bewertung der gesundheitlichen Auswirkungen einer bestimmten Strahlenexposition berücksichtigt werden. Eine isolierte Betrachtung des Risikokoeffizienten bzw. des DDREF wird der Gesamtsituation nicht gerecht.

Im Zusammenhang mit der Entscheidung für eine Änderung des DDREF spielt dieser Gesichtspunkt insofern eine Rolle, dass beide Effekte in komplexer Weise zusammenwirken und dies eine kompensatorische Tendenz aufweisen könnte: Die Abschaffung des DDREF würde für sich gesehen zu einer Erhöhung des strahleninduzierten Detriments führen, die Anpassung der oben genannten Parameter an die aktuellen Statistiken könnte dagegen eine Erniedrigung des Detriments zur Folge haben.

Empfehlung der Strahlenschutzkommission

Auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse sieht die SSK keine ausreichende Begründung mehr für den im Strahlenschutz verwendeten DDREF.

Die SSK empfiehlt, aufgrund der in diesem Bericht aufgeführten Bewertungen den DDREF an die neueren Erkenntnisse anzupassen und gegebenenfalls abzuschaffen.

Aufgrund seiner Bedeutung für die Risikobewertung und die Konsequenzen für den Strahlenschutz empfiehlt die SSK darüber hinaus, im Zuge dieser Anpassung auch alle anderen Parameter, die in das Detriment, d. h. in die Angabe des Strahlenschadens eingehen, an den aktuellen wissenschaftlichen Stand anzupassen.

Die SSK hält eine internationale Abstimmung in diesen Fragen für dringend erforderlich und empfiehlt daher, ihre Einschätzung in die internationale Diskussion einzubringen.

Neu-Interpretationen von größeren Studien als Grundlage zur Bewertung von Dosis- und Dosisleistungs-Effekten:

Die folgende Übersicht beschränkt sich auf groß angelegte Dosis- und Dosisleistungs-Studien mit Inzuchtstämmen der Maus (siehe auch Tabelle A.1 und Tabelle A.2).

Epidemiologische Studien im Hinblick auf das Risiko strahleninduzierter solider Tumoren – Bedeutung für den DDREF

Abbildung 2.1:

Dosisleistungs-Effekt: Unter Zugrundelegung einer linear-quadratischen Dosis-Wirkungsbeziehung (Gl. (2.1) und Gl. (2.2)), hier mit α/β = 1 Sv) ergibt sich bei Fraktionierung, d. h. bei Exposition mit mehreren Einzeldosen, eine kleinere Wirkung (durchgezogene Linie) als die Wirkung durch eine einmalige Exposition mit gleicher Dosis (punkt-gestrichelte Linie). Im Grenzübergang zu sehr vielen Fraktionen folgt die Wirkung dem linearen Anteil (gestrichelte Linie) des linear-quadratischen Verlaufs.

Abbildung 2.2:

Linear-quadratische Dosis-Wirkungsbeziehungen für Strahlenarten mit kleinem und mit großem LET. Der Quotient α/β hängt vom LET ab und bezeichnet den Dosiswert, für den der lineare und der quadratische Term gleich groß sind. Beachte: Der quadratische Anteil (gepunktete Linie) ist in beiden Abbildungsteilen gleich.

Abbildung 2.3:

Abhängigkeit des LDEF vom α/β-Verhältnis einer linear-quadratischen Dosis-Wirkungsbeziehung (Gl. (2.2)) bei Extrapolation aus dem Dosisbereich von 1 Sv (gestrichelte Linie) und von 600 mSv (durchgezogene Linie).

Abbildung 3.1:

Anzahl der Bruchstellen pro Zelle bei Chromosomen-Austauschaberrationen in Abhängigkeit von der Dosis bei verschiedenen Dosisleistungen. Die Parameter α und β geben den linearen bzw. quadratischen Term in der linear-quadratischen Beziehung (siehe Gl. 2.1) an, c ist der Achsenabschnitt der Polynome. Dreiecke geben „komplexe“ Aberrationen (mehrere Bruchstellen pro Austausch), Kreise „einfache“ Aberrationen (eine oder wenige Bruchstellen pro Austausch) an.

(Aus Loucas et al. 2004; die Verwendung der Abbildung erfolgt mit freundlicher Genehmigung der Zeitschrift „Radiation Research“. Die Abbildungsunterschrift der Originalabbildung Fig. 4 lautet: Exchange breakpoints as a function of acute and chronic dose. Triangular symbols represent the dose response for total exchanges (simple plus complex). Circular symbols show the response for simple exchanges alone. For both high and low dose rates, the induction of simple exchanges is fitted well by a linear model. At high dose rates virtually all of the curvature in the shape of the dose response is due to breakpoints from complex exchanges, whose contribution to total damage becomes significant above 2 Gy. At limiting low dose rates all evidence of upward curvature is gone, and the dose responses for total and simple exchanges are almost superimposable, demonstrating that the relative contribution of complex aberrations is small. Nevertheless, complex aberrations are formed under these conditions, accounting for roughly 10 to 15 % of the total exchange breakpoints.

Abbildung 4.1:

Zusätzliches relatives Risiko (ERR) für alle Tumoren als Funktion der Dickdarmdosis (Gamma-Energiedosis plus der mit einem Faktor von zehn gewichteten Neutronen-Energiedosis). Schwarze Kreise entsprechen ERR-Werten mit den zugehörigen 95 %-Konfidenz-Intervallen (KI) für die gewählten Dosisgruppen. Durchgezogene Linien: lineares Modell (L) (inkl. 95 %-KI, dargestellt als gestrichelte Linien) und linear-quadratisches (LQ) Modell, jeweils für den gesamten Dosisbereich, bzw. linear-quadratisches (LQ(< 2 Gy)) Modell für den Dosisbereich 0 bis 2 Gy.

(Aus Ozasa et al. 2012; die Verwendung der Abbildung erfolgt mit freundlicher Genehmigung der Zeitschrift „Radiation Research“. Die Abbildungsunterschrift der Originalabbildung Fig. 4 lautet: Excess relative risk (ERR) for all solid cancer in relation to radiation exposure. The black circles represent ERR and 95 % CI for the dose categories, together with trend estimates based on linear (L) with 95 % CI (dotted lines) and linear-quadratic (LQ) models using the full dose range, and LQ model for the data restricted to dose <2 Gy.)

Abbildung B.2.1:

Zusätzliches relatives Risiko (ERR) für alle Tumoren als Funktion der Dickdarmdosis (Gamma-Energiedosis plus der mit einem Faktor von zehn gewichteten Neutronen-Energiedosis). Schwarze Kreise entsprechen ERR-Werten mit den zugehörigen 95 %-Konfidenz-Intervallen (KI) für die gewählten Dosisgruppen. Durchgezogene Linien: lineares Modell (L) (inkl. 95 %-KI, dargestellt als gestrichelte Linien) und linear-quadratisches (LQ) Modell, jeweils für den gesamten Dosisbereich, bzw. linear-quadratisches (LQ(< 2 Gy)) Modell für den Dosisbereich 0 bis 2 Gy.

(Aus Ozasa et al. 2012; die Verwendung der Abbildung erfolgt mit freundlicher Genehmigung der Zeitschrift „Radiation Research“. Die Abbildungsunterschrift der Originalabbildung Fig. 4 lautet: Excess relative risk (ERR) for all solid cancer in relation to radiation exposure. The black circles represent ERR and 95 % CI for the dose categories, together with trend estimates based on linear (L) with 95 % CI (dotted lines) and linear-quadratic (LQ) models using the full dose range, and LQ model for the data restricted to dose <2 Gy.)

Abbildung B.3.1:

Zusätzliches relatives Risiko als Funktion der in Cardis et al. (2007) verwendeten Dosiskategorien (relativ zur < 5 mSv Dosis-Kategorie) einschließlich 90 %-KI.

(Aus Cardis et al. (2007); die Verwendung der Abbildung erfolgt mit freundlicher Genehmigung der Zeitschrift Radiation Research. Die Abbildungsunterschrift der Originalabbildung FIG. 1 lautet: Excess relative risk by dose category (relative to <5 mSv category) and 90 % CI: all cancers excluding leukemia, all cancers excluding leukemia, lung and pleural cancers; leukemia excluding CLL. For leukemia excluding CLL, the 400–500 and >500 mSv categories have been combined because these two categories had very extreme values, based on very small numbers of death. In the combined >400 mSv category, the ERR/Sv was 3.73 (90 % CI−0.54, 20.9)).

Tabelle A.1:

Studien zum Effekt der Dosis.

Tabelle A.2:

Studien zum Effekt der Dosisleistung.

Tabelle B.1:

Grundlegende Daten der im Anhang B diskutierten Studien; die Einheit der Dosis ist entsprechend der Originalliteratur angegeben (entweder Gy oder Sv); numerisch sind dadurch für die mittlere kumulierte Dosis und das zusätzliche relative Risiko (ERR) pro Dosis keine wesentlichen Unterschiede zu erwarten, da in der überwiegenden Zahl der Fälle die Exposition durch Strahlung mit niedrigem LET verursacht wurde.

Tabelle B.3.1:

Zusammenstellung der grundlegenden Daten der einzelnen Studien der 15-Länder-Studie von Cardis et al. (2007).